[发明专利]预后和预测乳腺癌复发的方法、在其中采用的标志物及其试剂盒

说明书

本公开内容涉及在患者中预后和预测乳腺癌复发的方法。更具体地，本公开内容涉及预后方法，其通过采用评估或测量5种生物标志物的组合之表达的基于IHC的测定和通过采用评估3种临床预后参数的组织病理学分析将患有乳腺侵袭性导管癌/小叶癌的早期ER+/PR+和Her2‑乳腺癌患者分级为乳腺癌复发的低风险或高风险。本公开内容还涉及在用于预后乳腺癌的方法中采用的5种生物标志物和3种临床预后标志物的组合、包含针对用于所述预后的标志物的抗体的试剂盒/测试以及包含所述标志物的基于IHC的测定系统。

技术领域

本公开内容涉及分子肿瘤学/生物技术领域。本公开内容涉及在患者中预后和预测乳腺癌复发的方法。更具体地，本公开内容涉及预后方法，其通过采用评估或测量5种生物标志物的组合之表达的基于IHC的测定以及通过采用评估3种临床预后参数的组织病理学分析将患有激素受体阳性和Her2受体阴性的乳腺侵袭性导管癌/小叶癌的早期乳腺癌患者分级为乳腺癌复发的低风险或高风险。本公开内容还涉及用于预后乳腺癌的方法中采用的5种生物标志物和3种临床参数的组合、包含针对用于所述预后的所述标志物的抗体的试剂盒/测试以及包含所述标志物的基于IHC的测定系统。

背景技术

在肿瘤学领域中，肿瘤细胞的检测、鉴定和表征是用于诊断癌症和用于检测/预后癌症复发的一个重要方面。在医学的许多挑战中，没有一个比癌症的治愈和治疗更具争议性的开始或经历了更加艰苦的进步，且更重要的是预防癌症复发。对大多数患者而言，需要有效治疗以到达身体的每个器官以约束(pin down)转移性疾病。超过70％的癌症患者经受化学治疗/放射治疗。

尽管从多个角度来看肿瘤治疗取得了突破进展，但癌症治愈仍然难以实现。尽管进行了最大程度的治疗，但晚期实体恶性肿瘤仍然是治疗挑战，部分是由于对放射治疗和化学治疗的抗性的发展。例如，胶质母细胞瘤是最致命的癌症之一，而现有疗法仅提供姑息治疗。胶质母细胞瘤的标准治疗由手术切除、电离外束辐射和化学治疗组成。虽然放射治疗一直是最有效的非手术治疗方式，但复发基本上是普遍的。

目前，约95％的患有激素受体阳性和Her2阴性早期乳腺癌的患者接受化学治疗的治疗，大多数早期癌症患者接受化学治疗的过度治疗。

因此，大多数进行化学/放射治疗的患者患有不必要的严重的治疗副作用。此外，许多患者还表现出对治疗的抗性，从而导致治疗失败和癌症复发。用于评估上述激素受体阳性和Her2受体阴性患者中癌症复发的风险的现有技术是昂贵的，仅适用于I期癌症患者并且性质上不具有预测性。

因此，尽管目前有多种标准方法可用于乳腺癌的诊断和预后，但仍需要开发具有准确性以及可负担的成本的可以确定癌症复发的风险和制定的化学治疗/放射治疗的有效性的预后和预测测试，这继而将有助于设计新的药物治疗。目前通过考虑临床参数和基于生物标志物的手段(预后标志物：年龄、肿瘤等级、大小、转移淋巴结(nodes withmetastasis)(TNM)和预测标志物：ER/PR/Her-2-neu)评估的ER+1期和2期患者中乳腺癌复发的风险是不充分的，导致用化学治疗对患者过度治疗，从而导致不必要的副作用。在过去的十年中，已经开发了数种分子测试来预测乳腺癌复发的风险。现今在西方，基于通过任何这些测试包括Oncotype Dx、Mammaprint、PAM50和EndoPredict所预测的风险来决定早期患者的治疗。这些测试主要基于激素受体和增殖途径。这些途径是重要的，但不足以准确预测复发的风险，原因是乳腺癌是一种异质性疾病，并且有几种途径调节疾病的分子发病机制。此外，Oncotype Dx、Mammaprint、Endopredict和PAM50主要用于ER+/PR+/Her2-1/2期淋巴结阴性(LN-)的患者以及用于1至3淋巴结阳性的有限患者。因此，这些测试适用于一组高度有限的1期患者，这些患者在西方世界之外并不常见，并且在很大程度上用有限的化学预测性进行预后。此外，上述所有4项测试均基于通过微阵列或q-PCR在整个FFPE快中的基因表达检测，但不检测蛋白质表达，因此除了在亚洲患者组中应用非常昂贵且不切实际外，无法指定新的靶向药物，因为只有约5％的患者被诊断为LN-、1期癌症。