[发明专利]间充质干细胞及其组分的用途

说明书

本发明涉及来自裂解的间充质干细胞的免疫调节颗粒，所述颗粒包含来自所述间充质干细胞的膜质结构，还涉及它们作为药物的用途。所述药物宜用于治疗急性和慢性炎性疾病和自身免疫疾病。本发明还涉及包含免疫调节颗粒的药物组合物，还涉及用作药物的灭活间充质干细胞或其组分。

发明领域

本发明涉及间充质干细胞及其组分(parts)，以及它们在免疫调节治疗中的用途。

多能(multipotent)间充质干细胞(MSC)存在于大多数成人组织，易从脂肪组织和骨髓获得。MSC的特征包括能以塑料贴壁(plastic-adherent)方式增殖并能分化成骨细胞、脂肪细胞、肌细胞和软骨细胞(Pittenger等,1999.Science 284:143-147)。此外，MSC在实验性炎性疾病模型(例如自身免疫病、移植物抗宿主疾病(GvHD)和同种异体移植排斥)中表现出免疫抑制性(Gonzalez等，2009.Gastroenterology 136:978-989；Constantin等，2009.Stem Cells 27:2624-2635；Popp等,2008.Transpl Immunol 20:55-60；Roemeling-van Rhijn等，2013.J Stem Cell Res Ther Suppl 6:20780；Gonzalez-Rey等，2009.Gut58:929-939；Augello等，2007.Arthritis Rheum 56:1175-1186；Tobin等，2013.Clin ExpImmunol 172:333-348；Joo等，2010.Cytotherapy 12:361-370)。从这些模型中获得的颇具前景的结果引发了对MSC治疗多种免疫疾病和抗同种异体移植排异的临床试验研究，这些免疫疾病包括GvHD、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)(LeBlanc等，2008.Lancet 371:1579-86；Bernardo等，2011.Bone Marrow Transplant 46:200-207；Hu等，2013.Endocr J 60:347-357；Forbes等，2014.Clin GastroenterolHepatol 12:64-71；Wang等，2013.Cell Transplant22:2267-2277)。

虽然有些随机临床试验报道称MSC治疗获得了积极效果，另一些研究则未显示MSC治疗后疾病症状缓解(Luk等，2015.Expert Rev Clin Immunol 11:617-636)。MSC免疫治疗的效果不确定性是因为对体内给药后MSC的免疫调节机制缺乏理解，这妨碍了MSC治疗在时机和剂量上的合理用药，导致难以区分可能从MSC治疗获益的病情和不能从中获益的病情。

体外研究显示，在炎性环境影响下，MSC通过可溶性机制例如TGF-β、前列腺素E2(PGE2)和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制免疫细胞增殖(Waterman等，2010.PLoS One 5:e10088；Di Nicola等，2002.Blood 99:3838-3843；Groh等，2005.Exp Hematol 33:928-934；Spaggiari等，2008.Blood 111:1327-1133；Hsu等，2013.J Immunol 190:2372-2380；Liang等，2013.中华血液学杂志(Zhonghua Xueyexue Zazhi)34:213-216；Gu等，2013.HumImmunol 74:267-276；Luz-Crawford等，2012.PLoS One 7:e45272)。并且，据报导，MSC的免疫调节因子会在活MSC的胞质膜、内质网或内小体所分泌的外泌体和微囊泡等小胞外囊泡中富集(Kordelas等，2014.Leukemia 28:970-973)。最近的一项专利申请PCT/IT2012/000232似乎是对以上发现的确认，该申请称分离自活间充质干细胞的微囊泡可用作免疫抑制剂来治疗炎性疾病和免疫疾病。所述微囊泡被发现调节多种免疫细胞类型的功能(DiTrapani等；2016.Sci Rep.13；6:24120)。这些结果表明，MSC的免疫调节作用可能是MSC主动分泌的微囊泡介导的。