[发明专利]帕金森氏病的治疗

说明书

本发明涉及治疗或预防对象中帕金森氏病的方法，其包括施用式I的化合物或其药学上可接受的盐其中，R₁是–NHC(O)C_3‑6环烷基和R₂是氢；或R₁和R₂连同其所附接的碳原子形成六元芳香环，其中该环取代有选自氢、卤素和C_1‑6烷基的一个或多个基团；R₃和R₄独立地选自氢、卤素、C_1‑3烷基、OC_1‑3烷基、NO₂、SC_1‑3烷基、C_1‑3卤烷基、OC_1‑3卤烷基和SC_1‑3卤烷基。

相关申请

本申请要求2016年6月2日提交的印度专利申请号IN201621019087以及2016年6月2日提交的IN201621019185的权益，其由此通过引用并入。

技术领域

本发明涉及治疗或预防对象中帕金森氏病的方法，其包括施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R₁是–NHC(O)C_3-6环烷基和R₂是氢；

或R₁和R₂连同其所附接的碳原子形成六元芳香环，其中该环取代有选自氢、卤素和C_1-6烷基的一个或多个基团；

R₃和R₄独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基、OC_1-3烷基、NO₂、SC_1-3烷基、C_1-3卤烷基、OC_1-3卤烷基和SC_1-3卤烷基。

背景技术

c-Ab1是一种非受体蛋白酪氨酸激酶，其涉及各种细胞过程，包括细胞存活、生长和游动性的调节。c-Abl激酶抑制剂，诸如伊马替尼尼罗替尼达沙替尼和普纳替尼已经开发并上市，用于治疗慢性髓细胞性白血病的临床用途。

近来的研究已经证明了c-Abl在氧化应激诱导的神经细胞死亡中起到重要作用(Wu等人，Cell Death Differ.,2016；23:542-552)。已经报道了c-Abl参与帕金森氏病(Gonfloni等人，Int.J.Cell Biol.,2012；2012:1-7)。而且，已知c-Abl 受多巴胺能应激以及受多巴胺能神经毒素——即1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP，体内酶促转化为其活性形式MPP⁺)——活化，引起帕金蛋白的酪氨酸磷酸化，导致帕金蛋白的E3连接酶活性丧失。这导致帕金蛋白的各种底物的积累并最终导致多巴胺能神经元的死亡(Ko等人，PNAS,2010； 107:16691-16696)。

帕金森病(PD)是一种常见的神经变性疾病，其特征在于称为Lewy小体的细胞内内含物中的蛋白积累，和Lewy神经炎，以及随后的多巴胺能神经元的丧失。罕见的家族性突变提供了对这种慢性、进行性神经变性疾病的了解，如α-突触核蛋白和LRRK2中的突变引起常染色体显性PD，而DJ-1、PINK1 和帕金蛋白中的突变导致常染色体隐性PD。帕金蛋白是一种E3泛素连接酶，并且家族性突变被认为损害帕金蛋白的E3连接酶活性(Ko等人，PNAS,2010；107:16691-16696)。