[发明专利]治疗引起溶血、脑血管和急性肾损伤的病理状态的PLA2和HMG-COA抑制剂

说明书

本发明提供了使用至少一种PLA2抑制剂单独或与其他的剂联合治疗引起溶血、脑水肿、急性肾损伤和非过敏性休克的病理状况的方法，病理状况包括注毒、创伤、脑疟疾和肥大细胞疾病。PLA2抑制剂的意想不到的通用性、它们的剂型和组合使它们成为发展中国家的基本药物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年4月29日提交的美国临时申请No.62/329,611；2016年5月23日提交的美国临时申请No.62/340,075和2016年11月17日提交的美国临时申请No.62/423,693的优先权利益；其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明可应用于医学和兽医学领域。

背景技术

磷脂酶A2(PLA2)参与几种疾病和病症的病理学，所述疾病和病症包括(通过脊椎动物，如蛇和鱼，以及无脊椎动物，如群集的膜翅目、蜈蚣和水母)注毒。另外，PLA2是致命传染病的病理学因素，致命传染病具有溶血以及神经元和脑肿胀，例如在脑疟疾中看到的。这些病症主要影响生活在贫困中的人，并且经常同时发生(例如疟疾感染和蛇咬伤)。

由于大量注毒(envenomation)导致的严重的非过敏性休克和急性肾(AKI)反应可能在群体攻击的社会性蜂群多次叮咬和单次的蛇咬伤之后发生。黄蜂毒液包括多种成分，包括乙酰胆碱，组胺，血清素，透明质酸酶，儿茶酚胺，释放组胺的肽(蜂毒肽(mastoparans))，趋化肽，神经毒性激肽和磷脂酶A2。磷脂酶有助于溶血和横纹肌溶解，并且可导致AKI以及肝损伤，神经元水肿和疼痛，包括通过直接毒液毒性引起的慢性疼痛和与受害者对注毒的先天反应相关的间接机制。参见Chugh KS,Sharma BK,Singhal PC,J TropMed Hyg 1976；79:42-44和Xuan BH et al.,Nephrol Dial Transplant 2010；25(4):1146-50。

感染疟疾(例如恶性疟原虫)在世界的许多地区仍然普遍存在并且与严重的疾病和死亡率相关，特别是在生活在撒哈拉以南非洲的儿童中。脑疟疾(CM)是与寄生虫血症和死亡率相关的严重病症，相关范围为10-60％。此外，近三分之一的儿科CM幸存者患有长期神经系统并发症。在儿科CM中已报道在神经影像学中观察到严重的脑肿胀。CM相关的脑肿胀与肯尼亚儿童的不良预后相关，并且是马拉维儿童死亡率的重要预测因子。这种灾难性疾病过程与伴随脑肿胀的脑液中非常高的sPLA2水平相关。见Pappa et al.Malar J.2015；14:513。溶血、横纹肌溶解、神经元和脑水肿以及AKI是可导致死亡、长期器官损伤、残疾和慢性疼痛的几种严重疾病状况的标志，例如膜翅目注毒、蛇咬伤、疟疾、登革热和创伤。

发明内容