[发明专利]激活猪属动物的免疫系统的方法

说明书

公开了激活猪属动物的免疫系统的方法。该方法包括在猪属动物出生后的有效时段内给予该猪属动物有效量的分枝杆菌全细胞裂解物。

背景技术

呼吸感染是导致约19天至约68天范围内的哺育年龄的乳猪死亡的主要原因，导致养猪业的重大经济损失。¹例如，猪繁殖与呼吸综合综合征(PRRS)是一种全球性的猪慢性病毒性疾病。PRRS在大多数的产猪国家中是地方流行病，并且还是造成养猪业经济损失的主要原因，美国的年损失额估计为六亿六千四百万美元。²PRRS的临床症候包括呼吸及生殖功能障碍，并且致病原为PRRS病毒(“PRRSV”)。³PRRSV通过从最早两天开始就控制猪的免疫系统来形成疾病，并在感染之后持续七周。⁴

乳猪的疫苗接种是一种常用来对抗呼吸感染的手段；然而，利用疫苗接种方法来对新生仔畜实施保护的尝试被认为是无效的。⁵新生仔畜免疫系统的未成熟导致了在新生仔畜中难以成功地形成免疫作用，已知其免疫系统对产生涉及细胞毒性T细胞以及产生IFN-Y的T细胞(即T辅助(Th)1细胞)的细胞介导免疫反应的能力有限。因此，针对包括病毒在内的细胞内病原体的防御是无效的。⁶参与了获得性免疫的形成的新生仔畜抗原呈递细胞(“APC”)、淋巴细胞和先天性免疫系统的其他细胞的能力的代表性报告指出了对促分裂原的有限反应、细胞激素分布的差异、解剖结构的发展不足以及发展适合及保护性获得性免疫反应所需的膜受体的表达差异。⁷

新生动物中先天性免疫系统(其是实现对免疫接种的适合获得性免疫反应所必需的)的不完全在数量及质量两者方面由受损的疫苗诱导的抗体反应所体现。⁸针对猪流感病毒(“SIV”)疫苗的接种的抗体反应的大小的差异(其取决于新生猪只疫苗接种的年龄)体现了这一状况。在1周龄时初次接种疫苗的乳猪于第二次接种疫苗后产生较低的最大抗体效价，并且较在4或8周龄时初次接种疫苗的猪更早变为血清阴性。⁹类似地，在3周龄时针对猪圆环病毒病(“PCVD”)接种疫苗的乳猪较在1周龄时接种疫苗的猪对此病毒受到更好的保护。¹⁰因此，新生猪疫苗学中的一项主要挑战在于，生物制剂不能于生命早期诱出适当的保护免疫性，这是因为先天性免疫系统的初始(未激活的)状态无法对T细胞活化以及最佳细胞激素环境提供适当的信息传递来实现足够质量与强度的获得性免疫反应的发展，进而提供抗微生物保护免疫性。

由于新生猪的免疫系统不够成熟，其需要在出生后若干周准备好发育出对由疫苗所提供的抗原刺激的适当获得性免疫反应。因此，新生动物肺部重度依赖于先天性免疫系统来针对空气传播病原体提供保护。当前并无针对猪的病毒或细菌呼吸感染的完全有效疫苗或疗法。然而，已尝试用不同方法来解决这些问题。

试图解决这些问题的一种方法是给予无害但刺激免疫的物质来活化新生仔畜的先天性免疫路径，其通过促进其发育而将加速其成熟及功能性。已经探索促进新生猪的先天性免疫系统的发育的策略包括饮食补充β-葡聚糖(酵母细胞壁的组分)或不同的植物提取物。¹¹虽然已报告了指示刺激全身性免疫刺激作用的结果，但是，饮食补充并未将其作用直接靶向于存在于呼吸道中的先天性免疫系统的细胞。

除了饮食补充外，另一种方法是直接激活(prime)存在于呼吸道中的先天性免疫的细胞。包括例如巨噬细胞及树状细胞的先天性免疫系统的细胞在介导保护免疫性或作为抗原呈递细胞(“APC”)中起直接作用。在人类中，将活细菌卡介菌(BacillusCalmette-Guerin)(“BCG”)在人类出生时规律地给予，其能够诱导强的Th1型免疫反应。不受限于任何理论，认为BCG疫苗的效用是归因于此微生物结合由APC表达的多种toll样受体(“TLR”)的能力，这因此产生促炎性细胞激素并促进Th1免疫性的发展。