[发明专利]自动化生物过程开发

说明书

提供了用于生物加工环境中的自动化过程开发的方法。所述方法包括：根据参数集合执行第一实验运行；在执行所述实验运行时，获取所述实验运行的第一实时数据集合；获取平行执行的实验运行的第二实时数据集合，分析获取的所述第一实时数据集合和所述第二实时数据集合，以确定调整的参数集合；以及基于所述分析，修改所述参数，在运行执行期间基于所述参数执行所述实验运行，以使根据修改的参数集合继续执行所述运行。还提供了系统、计算机程序和计算机可读介质。

发明背景

生物过程开发通常涉及静态设计的实验，其执行为一系列在相似系统中的平行运行，在单一系统上的依序运行，或者在能够运行平行实验但少于所需的实验总数的平行系统中的单独或依序运行。在这些实验中评估的关键材料是有价值的并且供应受到有限。在实验执行之前，并不知道材料例如特定的新候选治疗蛋白质或相关的此类分子组将如何响应某些条件。事实上，一些材料可能特别敏感，并且材料的非常小的改变(例如蛋白质中的单个氨基酸的改变)可能对蛋白质的行为具有巨大的且不可预测的影响。

开发策略的当前趋势增加了与可用于早期测试的材料的量有关的生物过程开发的挑战规模。对材料供应产生特定挑战的一组这类趋势中的一个实例为：

i)对在开发过程的极早期了解众多鉴定的治疗蛋白质候选物中的哪些最适合用于开发者已用作其平台的小的生产过程集合的兴趣，常统称为评估“可制造性”；

ii)对生物药物的可注射形式的关注，造成了需要非常高的蛋白质浓度，以便在患者可以耐受的注射体积中达到所需的剂量；以及

iii)在竞争性环境中药物的不断增加的生产(productisation)，其增加了将制剂引向用于患者的高可用性形式的限制。

在过程开发的早期阶段，或在过程开发之前，在进行候选分子选择的关键点，通常所有单元操作是无效和次优的。产生的这类问题的一个实例通过评估蛋白质药物候选物对于制造浓度和涉及超滤和渗滤(UF/DF)的配制过程的稳健性加以说明，其通常为在填充递送容器之前的最后制造阶段中的一个。用于UF/DF的可用的实验室规模系统具有大约20ml至30ml的最小再循环(操作)体积。许多蛋白质治疗关注可注射的制剂，其中为了保持患者可耐受的注射体积，但递送需要非常高蛋白质浓度的所需剂量，例如，150mg/ml至200mg/ml是许多开发公司的目标。为了实现在25ml流体中的200mg/ml，需要5g的蛋白质。虽然对于最优的过程，在制造性生物反应器中可以常规地实现2g/L至3g/L产物的滴度，但在优化之前的过程开发之前或在其早期阶段，产量要低得多，不仅在生物反应器中，而且在UF/DF步骤之前的多个后续分离和纯化单元操作中也是如此。如此，单个试验可能需要20L或更大的初始供应生物反应器运行。这样规模运行的成本是高的，除此之外，随后从细胞培养物分离产物和纯化蛋白质(UF/DF通常为最后步骤或倒数第二个步骤)的工作的成本是高的，这造成对人力和设施资源以及较长持续时间的大量需求。在需要多个不同的试验性UF/DF运行来评估UF/DF过程中候选物的性能的情况下，挑战的规模变得如此大，以至于过去经常未进行这类实验行动，并导致了重大的商业问题，其中问题产生于制造开发的后期。后一问题可以通过此类方法进一步加剧，即，其中最后的过程开发被推迟直至在进行了大量的商业投入后，后来的临床试验阶段和小的过程改变可能对蛋白质稳定性造成影响。

另一个并发问题在于小规模的评估，例如在μl体积的微滴定板中进行的过程不会对蛋白物质材料造成相同的物理应力，并因此不会完全指示制造类型过程中分子的相对性能。因此，获取测试材料的成本/努力/持续时间与对代表性制造类过程的需求之间存在着冲突。

这通过以下事实变得更为复杂，即需要评估多个候选分子以选择最为合适的分子用于制造平台过程。另外，存在多个需要这类评估的下游过程单元操作，此外，可能还存在需要对其进行评估的多个标准的“平台”制造过程，因此产生了大量的测试矩阵。