[发明专利]促进成骨细胞分化和抑制脂肪细胞分化的化合物、其制备方法及其应用

说明书

本公开内容涉及具有促进成骨细胞分化和抑制脂肪细胞分化的活性的化合物及其制备方法。本公开内容的新型化合物增加参与成骨细胞分化的基因ALP的表达，调节参与脂肪细胞分化的基因PPARγ、aP2和CD36的表达，增加卵巢切除的骨质疏松症动物模型的骨矿物质密度(BMD)，并且减少骨髓中的脂肪细胞。因此，该组合物可以用作可用于代谢性骨病或肥胖症的药物的活性成分。

技术领域

本公开内容涉及促进成骨细胞分化和抑制脂肪细胞分化的新型化合物及其制备方法。本公开内容的新型化合物可用于制备与代谢性骨病或肥胖症相关的药物。

背景技术

骨骼是身体的重要组成部分，其在结构上支撑人体的肌肉、器官和软组织，包围并保护内部器官免受外部冲击，并在体内储存钙或其他必需的矿物质，例如磷或镁。

骨骼由成骨细胞、骨细胞、破骨细胞构成。其中，成骨细胞来源于间充质干细胞，其可分化为软骨细胞、肌细胞和脂肪细胞，并通过增殖、骨基质形成和钙化阶段在形成骨组织方面发挥作用。并且，破骨细胞参与骨吸收。

破骨细胞除去成人的陈旧骨，而成骨细胞通过重复的骨吸收和生成的骨重塑过程来生成新骨。例如，成骨细胞通过分泌RANKL(核因子-κB配体的受体激活剂)及其诱饵受体OPG(骨保护素)来调节负责骨吸收的破骨细胞的分化，从而维持骨代谢的稳态。

由特定原因引起的骨代谢稳态的破坏导致代谢性骨病，例如骨质疏松症、骨营养不良、骨折等。

骨质疏松症是一种典型的代谢性骨病，是指当骨矿物质密度降低至2.5以下或T评分(与正常成人的平均骨量的标准偏差)降低至-2.5以下时，由于骨无力增加导致的骨折风险增加的病况。骨质疏松症在绝经后的女性中经常发生。已知骨基质随着衰老而减少，并且占据空隙的脂肪细胞通过分泌炎性细胞因子抑制生成骨的成骨细胞的功能和分化而促进负责骨吸收的破骨细胞的功能和分化。骨密度的严重降低使得即便微小的冲击也很容易导致骨折。虽然骨质疏松症本身没有任何症状，但由骨无力引起的骨折，特别是股骨、脊柱等的骨折，使得老年人无法健康生活，因而导致15％的老年人死亡。

骨营养不良是由慢性肾功能衰竭等引起的骨病。其由于先天性肾功能异常而发生，并且除非进行透析否则可导致死亡。这种骨病称为肾性骨营养不良。与骨营养不良相关的骨病包括骨软化症、纤维性骨炎等。

建议使用钙补充剂以治疗或预防代谢性骨病。对于绝经后女性，建议使用维生素D或激素药物，例如雌激素或降钙素。此外，主要使用基于双膦酸盐的骨吸收抑制剂，例如Fosamax(阿仑膦酸盐)和Actonel(利塞膦酸盐)，其抑制破骨细胞并诱导其死亡。

然而，已知，虽然钙补充剂通过抑制甲状旁腺激素的分泌来防止由骨吸收引起的骨量减少，但是效果在个体之间差异很大。此外，尽管激素药物增加骨密度，但据报道它们具有副作用，例如乳腺癌、心肌梗塞、静脉血栓形成等 (Nelson,H.D等人,JAMA,288:872-881,2002；Lemay,A.,J.Obstet.Bynaecol. Can.,24:711-7152-3)。双膦酸盐药物有颌骨坏死、重度心房颤动、骨或关节萎缩、或骨骼肌疼痛的病例被报道(Coleman RE.,Br JCancer,98:1736-1740 (2008))。

此外，尽管用于治疗或预防代谢性骨病的现有药物具有防止进一步骨质流失的药理活性，但它们无法提供将减少的骨量恢复到原始状态的效果。

本公开内容的发明人已经确定新合成的新型化合物可以通过调节成骨细胞和脂肪细胞的分化来治疗和预防代谢性骨病或肥胖症，并且已经完成了本公开内容。

发明内容

技术问题

本公开内容涉及提供用于预防或治疗代谢性骨病的组合物，其包含作为活性成分的新型化合物。

本公开内容还涉及提供一种新型化合物，其具有促进成骨细胞分化和抑制脂肪细胞分化的活性。