[发明专利]一种钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂药物的新晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种钠‑葡萄糖协同转运蛋白抑制剂药物(Sotagliflozin)的新晶型及其制备方法和用途，本发明另外涉及包含Sotagliflozin新晶型的药物组合物及使用Sotagliflozin新晶型及医药组合物治疗疾病的方法。本发明提供的晶型具有良好的稳定性、较低的引湿性、工艺可开发和易处理性等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及一种钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂药物的新晶型及其制备方法和用途。

背景技术

Sotagliflozin是由莱西肯医药公司(Lexicon)研发的一款试验性新型口服钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2(SGLT-1和SGLT-2)双重抑制剂，目前处于临床III期，该药物有可能成为糖尿病患者的一种治疗选择。Sotagliflozin先前在探索性(II期)研究中已显示出令人鼓舞的结果，包括降低血糖、改善血糖可变性及用于1型糖尿病时与安慰剂相比可减少餐时胰岛素的剂量。在2型糖尿病患者(包括那些有肾损伤的患者)中进行的探索性II期研究表明其可以降低血糖、减轻体重及改善血压。Sotagliflozin的化学名称为：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4- 乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，其结构式如式(I)所示：

专利CN101343296B公开了Sotagliflozin的合成方法，但并未记载Sotagliflozin相关的晶型信息。专利CN102112483A(其通过引用的方式并入到本申请中)中公开了Sotagliflozin 的两个无水晶型1形晶体和2形晶体(本发明以下分别简称为现有1形晶体和现有2形晶体)。本发明的发明人发现，现有1形晶体重复性差，现有2形晶体相比1形晶体易重复制备，然而现有2形晶体在高水活度下并不稳定。同时还发现现有2形晶体的研磨稳定性较差，在制备制剂的过程中容易发生转晶；现有2形晶体还还存在粒径分布宽，粒径分布不均匀等缺陷，不利于药物开发过程的后处理。

药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物等)扩大了制剂学上可选用的原料形态，并可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化特性的物质，其中加工优势比如易加工处理、易提纯或作为中间晶型促进转化为其他晶型等，更好理化特性比如具有更好的生物利用度、储存更稳定等。对某些药学上有用的化合物来说，其新晶型还可以帮助改善药物的性能。

因此，仍有需要开发Sotagliflozin的新的且与现有的晶型例如现有1形晶体和2形晶体相比在某一个或几个方面更优越的晶型，以便于更好的进行工业化药物制剂生产和满足后期药品运用中对于晶体性质或药品性质的严苛要求。

发明内容

本发明的主要目的是提供Sotagliflozin稳定的新晶型及其制备方法和用途。

本发明提供了Sotagliflozin的多种新晶型，分别命名为晶型I、晶型II、晶型III、晶型 V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII。为实现上述目的，本发明采取的第一种方案是：提供Sotagliflozin的晶型I，使用Cu-Kα辐射，该晶型I的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为3.6°±0.2°、 12.7°±0.2°及14.1°±0.2°处有特征峰。

除上述特征峰外，本发明的晶型I的X射线粉末衍射图还优选在衍射角2θ为15.6°±0.2°、 17.1°±0.2°、18.7°±0.2°、9.0°±0.2°、21.0°±0.2°、25.7°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

根据本发明的一个优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图还在衍射角2θ为15.6°±0.2°、 17.1°±0.2°及18.7°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。更优选地，本发明的晶型I的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为15.6°±0.2°、17.1°±0.2°及18.7°±0.2°处有特征峰。