[发明专利]用于治疗结晶性关节病症的CXCR-2抑制剂

说明书

N‑(2‑((2,3‑二氟苄基)硫基)‑6‑(((2R,3S)‑3,4‑二羟基丁‑2‑基)氧基)嘧啶‑4‑基)氮杂环丁烷‑1‑磺酰胺(化合物3)和N‑(6‑(((2R,3S)‑3,4‑二羟基丁‑2‑基)氧基)‑2‑((4‑氟苄基)硫基)嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基氮杂环丁烷‑1‑磺酰胺(化合物4)是已知的趋化因子调节剂，因此可用于治疗其中趋化因子受体活性的调节对其有益的疾病/病况。具体而言，本文提供了用于治疗和预防痛风的组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年3月11日提交的第62/307,348号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。

发明背景

痛风与尿酸水平升高有关，尿酸结晶并沉积于关节、肌腱以及它们周围的组织中。痛风发作通常反复发生，其特征在于突然发作的剧烈关节疼痛，其中患处关节显示出压痛、肿胀、发热、发红和/或僵硬的迹象。

发明内容

本文提供CXCR-2抑制剂化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物可用于治疗结晶性关节病症，包括痛风、痛风性关节炎和痛风发作。

本文提供的一些实施方案描述了治疗结晶性关节病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐，或者N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述结晶性关节病是尿酸单钠结晶性疾病、尿酸结晶性疾病、焦磷酸钙疾病、钙结晶性疾病、碱性磷酸钙羟基磷灰石沉积疾病、钙化性关节周围炎疾病、草酸钙磷酸铝沉积疾病、黄嘌呤沉积疾病、半胱氨酸/胱氨酸沉积疾病、Charcot-Leyden疾病或溶血磷脂酶沉积疾病。

在一些实施方案中，本文还提供了治疗以晶体在一个或多个关节中积累为特征的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐，或者N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。

本文提供的其他实施方案描述了用于治疗受试者经历的痛风发作的方法，所述方法包括向该受试者施用CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐，或者N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了用于提高经历痛风发作或痛风发作早期症状的受试者中的症状缓解速度的方法，所述方法包括向该受试者施用CXCR-2抑制剂。在一些实施方案中，所述CXCR-2抑制剂是N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物3)或其药学上可接受的盐，或者N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物4)或其药学上可接受的盐。