[发明专利]用于由元素铁产生麦芽酚铁组合物的方法

说明书

描述了用于由元素铁产生麦芽酚铁组合物诸如三麦芽酚铁的方法和通过这些方法产生的麦芽酚铁组合物及其用途。

技术领域

本发明涉及用于由元素铁产生麦芽酚铁组合物诸如三麦芽酚铁的方法，并且涉及通过这些方法产生的麦芽酚铁组合物及其用途。

背景技术

糖衍生物麦芽酚是羟基吡喃酮(IUPAC名称：3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮)，并且它强烈地与铁螯合并且与许多其他三价铁疗法不同，所得的络合物(三麦芽酚铁)被良好地吸收。三麦芽酚铁甚至在高度易受胃肠副作用影响的群体诸如IBD患者中似乎也是良好地耐受的(Harvey等人，1998)，并且由此它为不耐受口服二价铁产物的患者提供有价值的替代方案，值得注意的是取代静脉内铁。已实施使用三麦芽酚铁的临床试验，参见例如Gasche等人，2015。

然而，虽然具有三麦芽酚铁的生物可用性和耐受性的证据，但是其临床开发受限于不存在足够的合成途径。具体地，大多数制造工艺需要使用有机溶剂(这增加制造成本，例如需要解决合成后的溶剂去除问题)，并且需要另外的安全措施(例如需要解决易燃性问题)。重要的是，基于溶剂的合成不是稳健的，并且经常生成氢氧化铁，这在现有技术中被描述为不想要的合成杂质。

WO 03/097627(Vitra Pharmaceuticals Limited)描述在大于7的pH下在水溶液中由羧酸的铁盐合成三麦芽酚铁。在第一合成中，在室温下将柠檬酸铁添加到氢氧化钠溶液，并且在pH 11.6下将麦芽酚添加到第二氢氧化钠溶液。将柠檬酸铁溶液添加到麦芽酚溶液，从而产生深红色沉淀物。然后将此组合物蒸发直至干燥，并且对所述物质进行粉末化和干燥。描述可替代的合成：使用富马酸亚铁或葡糖酸亚铁作为铁羧酸盐起始材料，并且通过将麦芽酚溶解在取代氢氧化钠的碳酸钠溶液中。然而，虽然此工艺是完全水性的，但是所采用的铁羧酸盐中的若干种是昂贵的，这主要是因为如果三麦芽酚铁要适于人类施用，它们就需要是药品等级。更重要的是，此工艺将不易于通过三麦芽酚铁块的过滤或离心去除的高水平的羧酸盐(与铁等摩尔或更大)引入到合成中。相反，这些水溶性污染物必须被清洗掉(例如，水洗)，但是由于三麦芽酚铁的两亲性质，这将引起相当大的产物损失。

WO 2012/101442(Iron Therapeutic Holdings AG)描述通过在碱性pH下将麦芽酚和非羧酸铁盐在水溶液中反应来合成三麦芽酚铁。然而，虽然非羧酸铁盐的成本较低，但是如果三麦芽酚铁要适于人类施用，就仍然需要药学上适当的等级并且因此是相对昂贵的起始材料。

重要的是，使用非羧酸铁盐(例如，氯化铁)致使添加相当水平的相应的抗衡阴离子(例如，三摩尔氯离子每摩尔铁)，其显著部分保留在过滤(或离心)块中并且因此必须被清洗掉。由此，WO 2012/101442不解决WO 03/097627中的产物损失的问题。此外，如在WO2012/101442中所述，向非常碱性的溶液添加非羧酸铁盐(例如，氯化铁)促进稳定的铁氧化物的形成，其是三麦芽酚铁中的不想要的污染物。因此，制造需要对材料的进一步的昂贵且耗时的处理。

总体上，当前的水性合成的成本取决于对于最终药物制剂中的低水平的毒性重金属和残余试剂的调节性需求，这迫使使用高度纯化并且因此昂贵的铁盐以及对最终产物的完全洗涤(引起显著的产物损失)。这影响三麦芽酚铁的最终价格并且潜在地限制患者对于此疗法的获取。由此，需要一种可使用较低的铁等级和有限的洗涤循环、同时产生足够纯度的三麦芽酚铁的工艺。

因此，提供用于在经济成本下合成三麦芽酚铁并且克服以上列出的与现有技术相关联的一些或全部缺点的工艺在本领域中仍然是一个问题。通过更好的材料合成解决这些问题将实现患者对于三麦芽酚铁的良好获取。

发明内容