[发明专利]抑制高脂肪饮食相关病症的方法

说明书

本发明公开了一种治疗糖尿病前期受试者的方法，其中所述受试者的特征在于具有5.5mmol/l至6.9mmol/l的空腹血糖水平。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶(MNK)抑制剂，其中所述MNK抑制剂降低MNK1和/或MNK2的生物活性。所述方法可以防止和/或延迟糖尿病前期进展至2型糖尿病。所述方法还可以防止糖尿病前期由空腹血糖受损(IFG)阶段进展至葡萄糖耐量受损(IGT)阶段。

技术领域

本公开涉及抑制高脂肪饮食，特别是糖尿病前期的影响。在特定形式中，本公开涉及抑制MAP激酶相互作用激酶的表达或功能。

优先权文件

本申请要求2016年3月31日提交的名称为“抑制高脂肪饮食相关病症的方法”的澳大利亚临时专利申请第2016901192号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

背景技术

过度食用食物，特别是饱和脂肪的后果在全世界造成重要且迅速增加的健康问题，导致肥胖和相关病症，例如脂肪组织炎症、胰岛素抗性和2型糖尿病。西方世界近四分之一的成年人患有糖尿病或糖尿病前期，并且由于肥胖率的增加，发病率正在上升。糖尿病前期是与异常高的血糖水平相关的病症，但血糖水平没有高到足以将此人诊断为糖尿病患者。糖尿病前期患者经常超重，并且所述病症通常与不健康的饮食有关，例如高脂肪饮食。因此，糖尿病前期的管理经常涉及通过低脂饮食减肥的建议。然而，许多患有糖尿病前期的患者要么不愿意，要么不能坚持所需的生活方式改变，以达到并维持建议的体重减轻来治疗他们的病症；或者，现有疗法可能已经失败。因此需要糖尿病前期的替代治疗和/或管理。

丝裂原活化蛋白(MAP)激酶相互作用激酶(MNK)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其是MAPK信号传导的下游效应因子，并且涉及致癌性转化和进展。鼠MNK1和MNK2分别由Mknk1和Mknk2基因编码。相应的蛋白(MNK1和MNK2)与MAP激酶(例如细胞外信号调节激酶(ERK))相互作用，特别是在MNK1的情况下与p38MAP激酶相互作用。MNK蛋白被MAP激酶磷酸化，导致刺激MNK活性(Waskiewicz等人，1997)。MNK蛋白最著名的底物是真核翻译起始因子4E(eIF4E)，它是蛋白质合成机制的关键组分(Waskiewicz等人，1997；Scheper等人，2001)，尽管已经描述了一些额外的底物(参见Buxade等人，2008)。由于MNK是唯一作用于eIF4E的激酶，因此可以通过测量磷酸化eIF4E(P-eIF4E)的水平来测量MNK蛋白的生物活性。

尽管在其基本序列方面非常相似，但MNK1和MNK2在许多关键方面存在差异。例如，鼠MNK1(相当于人MNK1a)主要是细胞质的，而鼠MNK2(类似于人MNK2a)在细胞核和细胞质中发现。在刺激ERK或p38MAP激酶途径后，MNK1被强烈激活(Scheper等人，2001；Waskiewicz等人，(1999)；Wang等人，1999)，而MNK2显示出高基础活性，仅略微进一步受这些途径的刺激。已知MNK1和MNK2mRNA在肝脏、骨骼肌和心脏中表达；然而，MNK1和MNK2在不同小鼠组织中的表达模式不同，表明MNK1和MNK2发挥不同的作用。破坏敲除小鼠中MKNK1和MKNK2基因中的一个或两个没有报道不利影响，双MNK1/2敲除小鼠是有活力的并且是可育的，没有报道异常(Ueda等人，2004)。

本发明人已经认识到MNK活性可能涉及高脂肪饮食的影响，包括肥胖、脂肪形成以及脂肪生成，和相关病症，例如脂肪组织炎症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病前期以及2型糖尿病。如本文所述，抑制MNK表达或生物活性可抑制高脂肪饮食的影响，并提供治疗和/或管理高脂肪饮食相关病症如糖尿病前期的新方法。

发明内容