[发明专利]用于治疗家族性高胆固醇血症患者的方法

说明书

本发明提供了用于治疗患有家族性高胆固醇血症，包括HeFH和HoFH的患者的方法。本发明的方法通过施用治疗有效量的特异性结合ANGPTL3的抗体或其抗原结合片段，其与治疗有效量的他汀、除他汀之外的第一降脂活性剂和除他汀之外的第二降脂活性剂组合，降低患者的至少一个脂质参数。第一非他汀降脂活性剂是抑制胆固醇摄取的活性剂(例如依折麦布)并且第二非他汀降脂活性剂是微粒体甘油三酯转运蛋白的抑制剂(例如洛美他派)。组合治疗可用于治疗高胆固醇血症，以及高脂血症、高脂蛋白血症和血脂异常，包括高甘油三酯血症、乳糜微粒血症，并且用来预防或治疗异常脂质代谢为其危险因素的疾病或病症，例如心血管疾病。

序列声明

本申请包含序列表，其已经通过电子方式以ASCII格式提交并且因而通过引用方式完整并入。2017年4月25日创建的所述ASCII副本命名为SequenceList_26PCT.TXT并且大小为7千字节。

发明领域

本发明涉及与脂质水平和脂蛋白水平升高相关的疾病和病症的治疗性治疗领域。更特别地，本发明涉及ANGPTL3抑制剂伴随降脂疗法治疗家族性高胆固醇血症患者，以实现最佳的血清脂质及脂蛋白水平的用途。

背景

高脂血症是涵盖特征为血液中脂质水平和/或脂蛋白水平升高或与之相关的疾病和障碍的一般术语。高脂血症包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、合并高脂血症和脂蛋白a(Lp(a))升高。在许多群体中，特定的高脂血症普遍形式是高胆固醇血症。

高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(LDL-C)水平升高，构成形成动脉粥样硬化和冠心病(CHD)的主要风险(Sharrett等人,2001,Circulation 104:1108-1113)。低密度脂蛋白胆固醇经鉴定为胆固醇降低疗法的主要靶标并且被公认为有效的代用治疗终点。众多研究已经显示，降低LDL-C水平减少CHD风险，在LDL-C水平和CHD事件之间存在强直接关系；LDL-C每降低1mmol/L(约40mg/dL)，则降低心血管疾病(CVD)死亡率和发病率22％。更大的LDL-C降幅引起更大的各事件减幅，并且强化他汀治疗与标准他汀治疗的对比数据表明，LDL-C水平越低，在面临极高心血管(CV)风险的患者中获益越大。

家族性高胆固醇血症(FH)是使人们易患早发重度心血管疾病(CVD)的脂质代谢遗传性障碍(Kolansky等人,(2008),Am J Cardiology,102(11):1438-1443)。FH可以是因低密度脂蛋白受体(LDLR)中或至少3个编码涉及肝脏清除LDL-C的蛋白质的不同基因中突变产生的常染色体显性或常染色体隐性疾病，所述突变可能造成FH。这类缺陷的实例包括在编码从循环移走LDL-C的LDL受体(LDLR)的基因中和作为LDL粒子的主要蛋白质的载脂蛋白(Apo)B基因中的突变。在全部病例中，FH特征如下：血浆中LDL-C从出生堆积及后续形成腱黄瘤、黄色斑、粥样斑和CVD。取决于个体是否在牵涉基因的一个(杂合)或两个(纯合)拷贝中具有遗传缺陷，FH可以分为杂合FH(heFH)或纯合FH(hoFH)。

当前降低LDL-C的药物包括他汀、胆固醇吸收抑制剂、贝特、烟酸和胆汁酸螯合剂和9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin(PCSK9)抑制剂。他汀是为降低LDL-C常开具的治疗。但是，尽管这类降脂疗法可用性，但许多高风险患者不能实现其指导目标LDL-C水平(Gitt等人,2010,Clin Res Cardiol 99(11):723-733)。对于仍不能实现指导目标LDL-C水平的患者，即便脂质修饰疗法(LMT)可获得，但有时开具通过脂蛋白单采血液成分术(例如，LDL单采血液成分术)机械移除LDL-C。

但是，尽管接受优化LMT方案但未实现LDL-C目标的患者将从可选择的LDL-C降低疗法或通过使用治疗活性剂(例如本文所述活性剂和方案)的组合而获益甚多。

发明简述