[发明专利]BCL-2 L10/IP3受体相互作用的抑制剂

说明书

本发明涉及蛋白Bcl‑2 L10与至少一个IP3R受体的配体结合结构域结合的竞争性抑制剂，其用于治疗癌症，所述癌症的细胞表达蛋白Bcl‑2 L10。

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其涉及肿瘤学领域，尤其涉及癌症治疗领域，所述癌症细胞表达蛋白Bcl-2 L10。

背景技术

癌症是人和动物的疾病，其通常是致命的，并且体现为内源性细胞的不受控生长。术语“癌症”用于表示恶性肿瘤和赘生物(肿瘤或癌)的形成。通常，癌症的生长包括两个阶段，即局部肿瘤生长然后癌症的扩散。局部肿瘤生长包括，在初始性和促进性致癌剂的作用下出现来自“转化”细胞的肿瘤克隆。细胞增殖导致肿瘤的形成。可以通过区域扩散和/或通过称为转移的继发性肿瘤发展，而发生癌症从初始肿瘤的扩散。

为了治疗癌症，已经开发了各种技术，例如手术、放射疗法、化学疗法、激素疗法、免疫疗法和抗血管生成疗法。

对最适合的治疗或疗法的选择基于各种因素，尤其取决于每种类型癌症通常遵循的治疗方案、诊断时的疾病阶段以及患者的一般状况。

然而，似乎使用某些旨在通过诱导细胞凋亡来杀死癌细胞的化疗产品可能证明对某些患者有效，但在其它患者中无效。

已经鉴定了某些生物标志物，已经在对药物具有耐受性的患者中观察到其存在或过表达，这些药物因为在所讨论的病理状况中有效而为人所知。

因此，从业者一方面努力确定那些对某些治疗有响应的患者以及对这些治疗有耐受性的那些患者，另一方面努力制定策略，使得在那些对常规治疗响应不足的患者中有可能获得抗癌产品的增强效果。本发明的目的是满足这种增强现有治疗的需要，特别是在那些对这些治疗具有耐受性的患者中。

Bcl-2家族的分子

“化学疗法”治疗基于施用化学分子来诱导患者中所存癌细胞的细胞凋亡。

细胞凋亡，也称为“程序性细胞死亡”，在许多正常和病理生物过程中起关键作用。细胞凋亡的两个主要通路是不同的，内在的线粒体通路和由特异性细胞外信号激活的外在通路。

Bcl-2家族的蛋白是线粒体细胞凋亡的主要调节因子。Bcl-2家族蛋白的成员和存在一个或多个肽序列结构域有关，所述肽序列和最初鉴定为BH结构域(Bcl-2 同源性结构域)的蛋白同源。

Bcl-2家族的蛋白可以通过促进(促细胞凋亡)或通过抑制(抗细胞凋亡)程序性细胞死亡来调节细胞凋亡。这个蛋白家族分为三个亚组：

-促细胞凋亡效应蛋白，如Bax和Bak，其一旦被细胞信号激活，便插入线粒体外膜以引起细胞色素C的释放，从而诱导细胞凋亡。

-抗细胞凋亡蛋白，如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-2A1、Bcl-W和Bcl-B/Bcl-2 L10，它们通过与促细胞凋亡蛋白直接相互作用而将其中和来抑制细胞凋亡。由抗细胞凋亡蛋白的结构域BH3、BH1和BH2形成的疏水相互作用袋能够使BH3结构域与Bax和Bak蛋白结合，从而导致它们的中和。这些蛋白还具有参与钙流调节的第四结构域BH4。

-仅含BH3的蛋白，其仅含有单一同源结构域BH3。这些仅含BH3的蛋白结合在抗细胞凋亡蛋白的疏水袋中，阻止它们中和Bax和Bak。一些疗法使用与仅含BH3的BH3类似的化学结构来抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白并诱导细胞死亡。这些分子被称为BH3模拟物(Besbes等人2015)。

Bcl-2家族的蛋白调节细胞凋亡，特别是通过促进或抑制线粒体外膜对细胞色素C的渗透性。细胞色素C释放到胞质中后导致半胱天冬酶(半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶)的激活，所述蛋白酶负责许多细胞蛋白的酶促裂解，从而诱导细胞死亡。

其它刺激也可能引发细胞色素C的释放，例如钙从内质网大量流入胞质，然后是线粒体。