[发明专利]刺激胚胎样再生以治疗糖尿病和其他疾病的药物组合物和方法

说明书

基于干细胞的疗法可以潜在地逆转器官功能障碍和疾病，但是受损组织的去除和导致器官再生的程序的重新激活提出了重大挑战。在小鼠中，四天禁食模仿膳食(FMD)诱导Sox17和Pdx‑1的逐步表达，其类似于在胰腺发育期间观察到的那样并且随后是Ngn3驱动的胰岛素产生β细胞的生成。FMD多轮使2型和1型糖尿病小鼠模型中的胰岛素分泌和葡萄糖内稳态都恢复。在人1型糖尿病胰岛中，禁食条件降低PKA和mTOR活性并诱导Sox2和Ngn3表达和胰岛素产生。FMD的作用通过IGF‑1处理逆转并通过PKA和mTOR抑制重现。这些结果表明FMD促进胰腺细胞的重编程以恢复来自T1D患者的胰岛中的胰岛素生成并且逆转小鼠模型中的T1D和T2D表型。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年2月15日提交的美国临时申请序列号62/295,422的权益，其公开内容通过引用以其整体并入本文。

关于联邦政府资助的研究或开发的声明

本发明是在国立卫生研究院授予的合同号P01AG034906的政府资助下完成的。政府享有本发明的某些权利。

技术领域

本发明总体上涉及用于a)再生胰腺细胞、2)治疗糖尿病的组合物和方法。具体地，本发明促进胰腺β-细胞再生，并且它可以用于治疗糖尿病和其他紊乱，其中细胞和组织再生可能导致疾病表型的逆转。

背景技术

动物在食物剥夺中存活的能力是一种适应性反应，其伴随着许多组织和器官的萎缩，以使能量消耗最小化。这种萎缩及其在恢复正常膳食后的逆转涉及造血和神经系统中基于干细胞的再生(Brandhorst等，2015；Cheng等，2014)。然而，尚不清楚长期禁食和再投喂是否还能导致胰腺再生和/或细胞重编程，从而导致功能谱系发育。存在于胰岛中的β细胞是对营养物可利用性最敏感的。而1型和2型糖尿病(T1D和T2D)的特征在于β-细胞去分化和转分化(Cnop等，2005，Dor和Glaser，Talchai等，2012；Wang等)、β-细胞重编程，从多能细胞增殖和/或逐步再分化被给出作为治疗干预(Baeyens等，2014；Chera等，2014；Maehr等，2009；Pagliuca等，2014；Sneddon等，2012；Zhou等，2008)，表明谱系转换在糖尿病发病机制和治疗中都至关重要(Weir等，2013)。

虽然已经广泛研究了有可能改善胰岛素抵抗和II型糖尿病的膳食干预几十年，但是无论这些是否有可能促进令人想起基于iPSC的工程所实现的谱系重编程仍然是未知的。我们之前表明，多轮长期禁食(2-3天)可以保护小鼠和人免受与化疗相关联的毒性并促进造血干细胞依赖型再生(Cheng等，2014；Laviano和Rossi Fanelli；Piran等，2014；Raffaghello等，2008)。

因此，一直需要促进细胞再生的方法。

发明内容

考虑到与人长期禁食相关联的挑战和副作用，本发明的实施方式提供低卡路里、低蛋白质和低碳水化合物但高脂肪的4天禁食模仿膳食(FMD)，其引起的特定生长因子、葡萄糖和酮体水平的变化与禁食(Brandhorst等，2015)(对于代谢笼研究，还参见图9)引起的相似。

在一种实施方式中，提供了用于促进胰腺β-细胞再生和体细胞重编程的方法。该方法包括鉴别需要人胰腺β-细胞再生和/或体细胞重编程的受试者的步骤。在预定时间段向所述受试者施用禁食模仿膳食(FMD)和/或PKA和/或Tor抑制剂以促进胰腺β-细胞再生和体细胞重编程。

在另一种实施方式中，提供了用于实现本文所给出的方法的膳食包装。

附图说明