[发明专利]作为免疫调节剂的三并环化合物

说明书

本申请涉及通式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物，所述通式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物具有吲哚2,3‑双加氧酶（IDO）抑制活性，能治疗由吲哚2,3‑双加氧酶（IDO）介导的免疫抑制疾病，如传染性疾病或癌症。

相关申请的引用

本申请要求于2016年02月19日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610094757.0号中国申请专利申请的权益，于2016年04月20日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610247693.3号中国申请专利申请的权益，于2016年05月16日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610324408.3号中国申请专利申请的权益，在此将其各自的全部内容以援引的方式整体并入文本中。

技术领域

本申请属于医药领域，具体涉及作为免疫调节剂的三并环化合物或其药学上可接受的盐。

申请背景

色氨酸(Trp)为蛋白质、烟酸和神经递质5-羟色胺生物合成所必需的一种氨基酸，吲哚胺2，3-双加氧酶(也称作INDO或IDO)催化将L-色氨酸降解为N-甲酰犬尿氨酸的第一限速步骤。在人体细胞中，IFN-y刺激诱导IDO的激活，导致色氨酸耗尽，从而阻止刚地弓形虫和沙眼衣原体等色氨酸依赖细胞病原体的增长。IDO的活性还对许多肿瘤细胞具有抗增殖作用，在异体肿瘤的排斥反应过程中，已发现体内IDO诱导，表明这种酶在肿瘤排斥过程中可能发挥的作用。

IDO的小分子抑制剂可被开发以治疗或预防IDO-相关疾病。例如，PCT公开WO 99/29310报道了改变T细胞介导的免疫的方法，包括使用IDO抑制剂改变色氨酸和色氨酸代谢物的局部胞外浓度，所述IDO抑制剂诸如1-甲基-DL-色氨酸、对-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸、对-[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸)(Munn，1999)。在WO 03/087347中还报道了制备用于提高或降低T细胞耐受性的抗原呈递细胞的方法(Munn，2003)。具有吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)抑制活性的化合物还在WO 2004/094409、WO 2009/073620、WO2009/132238、WO2011/056652和WO 2012/142237中报道。特别是，WO 2012/142237的化合物包含一系列具有强力IDO抑制活性的三环(trycyclic)咪唑并异吲哚，其中包括NLG-919，结构式如下所示：

发明内容

本申请提供通式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

D⁴¹选自NH、N(OH)、O、S、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)CH₂-、-NHC(＝O)CH(CH₃)-、-NHC(＝O)-、S(＝O)和S(＝O)₂；

R⁴¹选自任选被1、2或3个R取代的C_5-6环烷基、5～12元杂环烷基、6～12元芳基、5～12元杂芳基、N(R⁴²R⁴³)和R⁴⁴-L-R⁴⁵；

R⁴²、R⁴³分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C_1-3烷基、C_3-6环烷基和5～6元芳基C_1-3烷基；

R⁴⁴选自任选被1、2或3个R取代的5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、5～6元芳基和5～9元杂芳基；