[发明专利]用于治疗神经变性的方法和药物组合物

说明书

本发明提供了包含金属‑去铁胺B络合物或其组合的药物组合物，用于预防、抑制、减少或改善神经变性，从而治疗以神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状；以及使用方法。

技术领域

本发明涉及用于治疗以神经变性为特征的急性或慢性病理状况的方法和组合物。

背景技术

神经变性是与脑组织结构的进行性丧失和/或神经元功能降低(包括死亡)相关的一组病变的涵盖性术语。神经系统的此类病变的实例包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、老龄相关性脑退化、克雅氏病和肌萎缩侧索硬化，所有这些都是由神经变性过程产生的。目前，此类神经变性疾病被认为是无法治愈的，并导致神经元细胞的进行性变性和/或死亡。另外地，据报道神经变性的机制在具有各种病因的脊髓和脑损伤、中风、血管性痴呆和由各种药剂诱导的神经毒性的病理生理学中起关键作用(Wan等人,2015；Faden等人,2016)。

铁，一般是哺乳动物以及特别是人类中的丰富金属元素，是在生命系统中起关键作用的生命必需元素。在健康成人中，铁的总量为3-4克，其中该铁中的一些与含铁酶、铁蛋白(包括参与细胞呼吸和电子传递的蛋白质)的氧化还原作用和储存结合。另一方面，“不稳定”的铁池(其中铁具有氧化还原活性)代表过渡或运输中的微量铁，其作为通过芬顿反应产生活性氧衍生物(ROS)(包括羟基自由基)的催化剂。ROS产生导致组织损伤的氧化应激。许多出版物将过量组织(不稳定的氧化还原活性)铁与在大量病理现象以及包括中枢和外周神经系统在内的不同器官和组织中的ROS诱导的组织损伤关联起来。

越来越多的证据表明在某些脑区域铁代谢异常和/或铁过度积累与神经变性过程之间的关系。已针对肌萎缩侧索硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、中风和脊髓损伤、弗里德赖希共济失调、脑损伤、中毒类型和一些其他病变报道了这一联系(Connor等人,2001；Rouault.2013)。类似的论点可对于铝来陈述，而对于铜的程度较小(Kumar和Gill,2009；Scheiber等人,2014)。已经进行了一些尝试以在临床前模型中应用不同的螯合铁的化合物来治疗这些病变；然而，目前可用的铁螯合剂的主要缺点是它们穿透细胞膜的能力低，并且更重要的是跨过血-脑屏障的能力低。此外，它们的给药与负性副作用和毒性相关。在没有过量铁的情况下，铁螯合剂会干扰铜、锌和其他金属微量营养素的稳态。与具有Fe³⁺的络合物相比，这些铁螯合剂与其他金属离子的络合物的稳定常数明显更小。

报道过关于由朊病毒(即完全由称为PrP(朊病毒蛋白)的蛋白质材料构成的感染因子)导致的疾病中铁的特殊作用。PrP可以按多种结构上不同的方式折叠，其中至少一种可以传递给其他朊病毒蛋白，形成极其稳定的聚集体，导致组织损伤和细胞死亡。朊病毒通过在中枢神经系统内在细胞外聚集形成破坏正常脑组织的淀粉样蛋白斑而引起神经变性疾病。这种破坏的特征在于由于神经元中的空泡形成导致的组织中的“孔洞”，其具有产生的海绵构造。根据一些报道，通过芬顿反应产生ROS的氧化还原活性铁因此促成PrP错误折叠(Singh等人,2014；Kim等人,2000)。由朊病毒导致的疾病包括克雅氏病(CJD)和其亚型(例如医源性CJD(iCJD)、变异型CJD(vCJD)和散发性CJD(sCJD))、吉斯特曼-斯召斯列综合征、致死性家族性失眠症、库鲁病、家族性海绵状脑病和多系统萎缩症。淀粉样蛋白斑的形成是朊病毒病、阿尔茨海默病和帕金森病的病理生理学中的共同特征。在蛋白斑形成过程中所特有的蛋白质因疾病而异，例如阿尔茨海默病中为β-淀粉样蛋白(Aβ)，或帕金森病中为α-突触核蛋白。

锌-去铁胺B(Zn-DFO)和镓-去铁胺B(Ga-DFO)是金属络合物，之前显示在ROS形成期间抑制铁(和铜)的催化作用。它们的保护活性可以通过螯合-“拉”出并螯合可用的和氧化还原活性的铁(其造成伤害)来显示。除了通过这些络合物的DFO组分螯合铁之外，金属组分(相对惰性的锌或镓离子)在络合物中铁的交换过程中释放，并且通过从其结合位点“推出”额外铁离子而进一步充当辅助抗氧化剂(Chevion,1988；Chevion,1991)。这些络合物的空间结构与DFO本身的空间结构明显不同，允许增强络合物向细胞的渗透(Chevion,1991)。