[发明专利]神经障碍的新的组合疗法

说明书

本发明涉及用于治疗与淀粉样蛋白β毒性和/或神经元死亡相关的神经障碍的组合和方法。更具体地，本发明涉及阿尔茨海默疾病、阿尔茨海默病相关疾病、帕金森疾病、路易体痴呆、多系统萎缩症和其它相关共核蛋白病、亨廷顿疾病、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、脊髓损伤、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的新的组合疗法，其基于3‑苯基磺酰基‑8‑(哌嗪‑1‑基)喹诺酮和巴氯芬和/或阿坎酸。

技术领域

本发明涉及治疗神经疾病和障碍的新的组合和方法。更具体地，本发明涉及神经障碍的新的组合疗法，其基于3-苯基磺酰基-8-(哌嗪-1-基)喹诺酮、巴氯芬和/或阿坎酸的组合。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是原型皮层性痴呆，其特征为可归因于与皮层相关区域有关的记忆损伤并伴有言语困难(语言障碍，其中存在语言和语言理解的受损)、运动障碍(在不存在运动或感觉受损的情况下不能协调和执行某些有意的运动和姿势)以及认识失能(无法识别物体、人、声音、形状或气味)。也会涉及特殊症状例如痉挛性截瘫(影响下肢的虚弱症)[1–4]。

阿尔茨海默病的发病率随着年龄急剧增加。目前，AD是最常见的痴呆症病因。它的临床特征是认知功能的整体下降，其缓慢发展，并最终使患者卧床不起、失禁并依赖于监护护理。平均来说，死亡发生在诊断后9年[5]。联合国人口规划项目估计，到2050年超过80岁的人口数量将达到3亿7千万。目前，据估计年龄超过85岁的人中有50％患有AD。因此，在50年内，全世界将有超过1亿人患有痴呆症。需要经常性护理和其他服务的人口的巨大数量，将严重影响医疗、财政和人力资源[6]。

记忆损伤是疾病的早期特点，并涉及情景记忆(日常事件的记忆)。在疾病后期涉及语义记忆(言语和视觉意义的记忆)。相比较而言，工作记忆(用于暂时储存和操作信息的涉及结构和过程的短期记忆)和程序记忆(无意识记忆，是技术和过程的长期记忆)保留到更晚。随着疾病发展，出现了语言受损、视觉感知和空间的缺损、认识失能和运用失能等其他特征。

阿尔茨海默病的经典描述具有足够的特性，从而允许鉴定约80％的病例[7]。然而，确实存在着临床异质性，这对于临床管理来说是重要的，而且为功能不同形式的特异性药物治疗提供了进一步的暗示[8]。

AD的病理标志物包括含有β-淀粉样蛋白(Aβ)的淀粉样蛋白斑块、含有Tau的神经原纤维缠结以及神经元和突触机能障碍和丧失[9–11]。最近十年，关于AD的病因已经提出了两种主要假说：“淀粉样蛋白级联假说”，其认为神经退行性过程是由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的异常加工所触发的一系列事件[12]，以及“神经元细胞骨架退化假说”[13]，其提出细胞骨架改变是触发事件。解释AD发展的最为广泛接受的理论仍然是淀粉样蛋白级联假说[14-16]，AD研究人员主要聚焦于确定与Aβ蛋白相关的毒性背后的机制。微血管通透性和重塑、异常血管发生和血脑屏障破裂已被鉴定为与淀粉样蛋白级联中的APP毒性有关的关键事件[17]。相反，由于基础和实践两方面的考虑，与淀粉样蛋白相比，Tau蛋白受到的来自制药工业的关注要少得多。此外，突触密度改变与其他两者相比是与认知受损最相关的病理损伤。研究显示，淀粉样蛋白病理学以神经递质特异性的方式发展，其中胆碱能末梢表现得最易受伤害，其次是谷氨酸能末梢，最后是GABA能末梢[11]。谷氨酸是哺乳动物神经系统中最丰富的兴奋性神经递质。在病理学条件下，其在突触间隙中的异常积累导致谷氨酸受体的过度激活[18]，这导致病理学过程并且最终导致神经元细胞死亡。这个过程，被称为兴奋毒性，通常在急性和慢性神经性障碍期间在神经元组织中观察到。

AD的另一主要功能特点为能量代谢显著普遍的下降，并伴随氧化应激[19]，其特征为线粒体功能障碍和胰岛素抗性状态的发展，导致降低的葡萄糖摄取，和最终，突触瓦解。受损的脑代谢通常被认为是在年龄相关的痴呆中认知减退的主要病因[20,21]，且在AD的情况下，其可以先于、伴随或甚至刺激Aβ斑块沉积，其在恶性循环机理中可进一步抑制葡萄糖摄取[22]。