[发明专利]PD-1抗体

说明书

提供了结合人类程序性细胞死亡1(PD‑1)的抗体。这些抗体单独或与化学疗法和其他癌症疗法组合用于治疗癌症。

本发明涉及医药领域。更具体地，本发明涉及结合人类程序性细胞死亡1(PD-1)，且可单独以及与化学疗法和其他癌症疗法组合用于治疗癌症的抗体。

肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的检测和消除。免疫检查点途径用于自身耐受性维护和活化T细胞控制中，但癌细胞可使用所述途径来防止破坏。PD-1/人类程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)途径是一种此类免疫检查点。人类PD-1在T细胞上发现，且PD-L1和人类程序性细胞死亡1配体2(PD-L2)与PD-1的结合抑制T细胞增殖和细胞因子产生。因此，肿瘤细胞的PD-L1和PD-L2的产生可使得其逃避T细胞监督。

针对人类PD-1的全人类IgG4(S228P)抗体纳武单抗(nivolumab)已显示抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，且已在各种临床试验中进行测试。(Wang等人，Cancer ImmunolRes(2014)1(9):846)。针对PD-1的人源化IgG4(S228P)抗体派姆单抗(pembrolizumab，原来称为拉姆布罗力珠单抗(lambrolizumab))已显示抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，且已在各种临床试验中进行测试。(WO2008156712和Hamid等人，N Engl J Med(2013)369:2)。

仍然需要提供结合人类PD-1并中和其与PD-L1和PD-L2的相互作用的替代抗体。具体而言，仍然需要提供以高亲和力结合人PD-1但具有与临床批准的PD-1抗体不同的特征的抗体，例如与小鼠和人PD-1结合。此外，仍然需要提供与人PD-1结合的抗体，其亲和力类似于临床批准的PD-1，但不同地结合人PD-1。此外，仍然需要提供比某些现有技术抗体更有效地阻断人PD-1与PD-L1和PD-L2相互作用的抗体。更好的阻断可以转化为更大的体内活性或更低的所需剂量。同样，仍然需要提供比某些现有技术抗体更有效地阻断人PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用的抗体。更好阻断可转化为更大体内活性或更低所需给药量。

本发明的某些抗体比纳武单抗和派姆单抗更有效地阻断CHO细胞中人PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用。此外，本发明的某些抗体结合CHO细胞上的鼠PD-1，而未检测到纳武单抗和派姆单抗对鼠PD-1的结合。

因此，在一些实施方案中，本发明提供包含轻链(LC)和重链(HC)的结合人类PD-1(SEQID NO:1)的抗体，其中轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQSVSSYLA(SEQ ID NO:14),YDASKRAT(SEQ IDNO:15),和DQRNNWPLT(SEQ ID NO:16)组成，且其中重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中HCDR1由以下氨基酸序列组成：

a.KASGYTFTSYYMH(SEQ ID NO:2),

b.KASGYTFEGYYMH(SEQ ID NO:3),

c.KASGYTFTAQYMH(SEQ ID NO:4),

d.KASGYTFEKYYMH(SEQ ID NO:5),

e.KASGYTFTSNYMH(SEQ ID NO:6),或

f.KASGYTFSAYYMH(SEQ ID NO:7)；

其中HCDR2由以下氨基酸序列组成：

a.IINPSGGSTSYAQKFQG(SEQ ID NO:8),

b.IINPEGGETSYAQKFQG(SEQ ID NO:9),

c.IINPSGGETGYAQKFQG(SEQ ID NO:10),