[发明专利]一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的砜脒及其制备方法和用途

说明书

本申请提供了一种如式(I)所示的作为吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制的砜脒及其制备方法和用途。本申请的式(I)化合物，可以作为吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂，用于制备预防和/或治疗吲哚胺‑2,3‑双加氧酶介导的疾病的药物。

技术领域

本申请涉及一种作为吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂的砜脒及其制备方法和用途，更具体涉及一种含有砜脒和1，2，5-噁二唑结构的吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

吲哚胺-2，3-双加氧酶(Indoleamine-2，3-dioxygenase，IDO)是1967年Hayaishi小组首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403氨基酸组成，分子量为45kDa，它是沿着色氨酸-犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，并且在多种哺乳动物的组织中具有广泛的表达(Hayaishi O.et alScience，1969，164，389-396)。在肿瘤患者的细胞中，IDO常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用，其介导的色氨酸(Tryptophan，Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine，Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而IDO作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。

色氨酸为哺乳动物体内重要的必须氨基酸之一，需要从食物中大量摄取，维持细胞活化和增殖，以及蛋白质和一些神经递质的合成。因此，它的缺乏会导致一些重要的细胞的功能失常。IDO在体内能够催化色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降解色氨酸的含量而造成色氨酸体内的不足，导致肿瘤的发生。而免疫组织学研究显示，犬尿氨酸途径能够导致兴奋毒素喹啉酸的增多，还会导致阿兹海默等神经系统疾病等多种严重的人类疾病(GuilleminG.J.et al Neuropathol.andAppl.Neurobiol.2005，31，395)。

哺乳动物体内色氨酸限速酶主要有两种：色氨酸双加氧酶(TDO)和IDO。1937年，Kotake等从兔子肠中纯化出蛋白，并首次发现TDO主要在哺乳动物肝脏中表达，目前尚未发现他与免疫系统有密切联系。TDO能够催化犬尿氨酸途径，使色氨酸转变为N-甲酰犬尿氨酸[Higuchi K.et al J.Biochem.1937，25，71-77；Shimizu T.et al J.Biol.Chem.1978，253，4700-4706]。1978年，从兔子肠道中纯化的酶，被鉴定是含有亚铁血红素的双加氧酶(IDO)，IDO是肝脏以外唯一可以催化色氨酸分子中的吲哚氧化裂解，产生犬尿氨酸及其它代谢物的酶。IDO通常在粘膜较多的器官中表达，如肺、小肠、大肠、直肠、脾、肾、胃和脑等，分布比较广泛(Hayaishi O.et al，Proceedings of the tenth FEBS meeting，1975，131)。在某些特殊或病理条件下，如妊娠，慢性感染，器官移植和肿瘤等，IDO表达会明显增加，参与介导局部的免疫抑制。

研究表明，IDO在肿瘤微环境中可以通过以下几种方式来抑制局部T细胞免疫反应：色氨酸耗竭、毒性代谢和诱导调节性T细胞增殖。很多情况是在肿瘤中过度表达，从而消耗局部的色氨酸，产生大量的犬尿氨酸等代谢产物。事实上，在无色氨酸或犬尿氨酸的培养条件下，T细胞会发生增殖抑制、活性降低甚至凋亡。而T细胞中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，IDO的作用下，能够使色氨酸消耗，从而导致T细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖，也抑制了T细胞的免疫应答。而T细胞一旦停止增殖，可能就不会再被刺激作用，这是IDO在体内免疫作用机制(Mellor A.etalBiochem.Biophys.Res.Commun.2005，338(1)：20-24)(LeRond S.et al J.Exp.Med.2002，196(4)：447-457)。目前，尚需研发新型的IDO抑制剂。

发明内容

本申请的目的在于提供一种新型的含有砜脒和1，2，5-噁二唑结构的化合物作为高效的IDO抑制剂。