[发明专利]一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的可药用盐

说明书

提供一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的可药用盐，特别是其L‑酒石酸盐及其I型结晶和II型结晶。所述ROMK抑制剂的可药用盐，特别是L‑酒石酸盐提高了生物利用度和稳定性。

技术领域

本发明涉及(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的可药用盐。

背景技术

加强肾脏的盐重吸收功能，会引发高血压风险。相反，抑制肾脏的重吸收功能，可以促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。常见的利尿剂有噻嗪类利尿药，作为美国一线降压药，主要作用于Na⁺-Cl^-转运载体；Loop利尿剂对肾功能受损患者更为有效，主要通过Na⁺-K⁺-2Cl^-转运蛋白发挥作用。但这两种利尿剂均会引起低血钾症(症状：虚弱、疲劳、肌肉痉挛、便秘和心律问题如心律不齐)，增加心血管疾病的发病率和致死率的风险。

肾外髓质分泌钾通道(renal outer medullary potassium channel，ROMK)也称内向性整流型钾离子通道1.1(inward-rectifying potassium channels 1.1，Kir1.1)。ROMK离子通道可以通过肾脏髓袢升支粗段(TAL)的顶端膜电导，与Na⁺-K⁺-2Cl^-共转运蛋白NKCC2(负责NaCl转运)协同作用，调节Na⁺的重吸收。研究发现，ROMK与肾脏的分泌通道有直接的关联，敲除ROMK基因，小鼠TAL和CCD的35-pS离子通道和TAL其它K⁺离子通道缺失。球旁细胞增生症(Batter syndrome)是一种常染色体隐性遗传性疾病，表现为肾脏大量盐流失，低血钾症，血压较低。球旁细胞增生症主要由ROMK或Na⁺-K⁺-2Cl^-共转运蛋白的突变引起的，不同的是由ROMK突变引起的球旁细胞增生症的低血钾症较Na⁺-K⁺-2Cl^-共转运蛋白突变引发的球旁细胞增生症有极大的缓和。综上，抑制ROMK的功能，可以在不引起低血钾症的情况下，有效抑制Na⁺-K⁺-2Cl^-转运蛋白的盐重吸收功能，促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。

申请人在先提交的WO2016091042记载一类肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂，在此该文献全文引入作为参考，其中包括化学名为(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的化合物，结构式如下，相对于其他ROMK抑制剂，该化合物增加了极性基团，在保持ROMK抑制剂活性的基础上，降低了ClogP，提升了hERG选择性，增加了安全性。

但是，该化合物以自由碱形式存在，生物利用度和稳定性不佳，因此需要找到其合适的开发形式，以解决生物利用度低、稳定性不高的问题。另外药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。

发明内容

本发明提供了(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的药学上可接受的盐，特别是酸加成盐。该化合物成盐后能够大大提高生物利用度和稳定性。