[发明专利]一种医药中间体半卡巴腙的合成方法

说明书

本发明公开了一种医药中间体半卡巴腙的合成方法，二氯乙烷、三光气、间三氟甲基苯胺、异腈酸苯酯、水合肼、N‑（3‑三氟甲基苯基）‑氨基脲和噻吩‑2‑甲醛为主要原料，利用N‑（3‑三氟甲基苯基）‑氨基脲合成半卡巴腙的方法，在加入磺酸基修饰的SZ@SBA‑15‑SO₃H催化剂后，加入噻吩‑2‑甲醛立刻出现沉淀，噻吩环是一个五原子六电子的共扼结构，在催化作用下生成噻吩‑2‑甲醛‑N(4)‑间三氟甲基苯基半卡巴腙后，由于‑CN与噻吩环形成共轭，导致电子更加分散，从而更加稳定；半卡巴腙制备方法具有简单易行，制备周期短等特点，工艺过程所用原料和催化剂效率高，简单便捷，而且易回收、可再生、极环保、应用范围广，对半卡巴腙合成反应具有优异的的催化效果。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体半卡巴腙的合成方法,属于催化技术领域。

背景技术

在过去的几十年里，人们发现细菌对抗生素的抗性迅速出现。广泛使用和滥用抗生素对微生物的选择提供了强大的力量使得它们进行突变产生抗性或增强其对抗生素的抗性。细菌突变或获得新基因从而产生新的机制来克服现有抗生素的作用。近年来，许多新的耐药菌株己从全世界的病人体中分离出来。因此，新的具有抗菌作用的化合物需要进一步的研究开发出来，来抵抗细菌对现有抗生素/抗菌药物的抗性。半卡巴腙又叫缩氨脲,为含羰基的醛和酮类化合物与氨脲缩合反应的产物，其与其金属配合物已经被发现具有良好的抗痉挛、抗癌、抗菌活性，且与相似结构的硫代缩氨基脉相比，毒性更小，而受到了较大的关注。同时其在磁性材料、分子识别、光学材料、催化等方面亦具有着实际的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种医药中间体半卡巴腙的合成方法，该方法能在低温条件下催化半卡巴腙合成反应,具有较高的产物收率。

一种N-（3-三氟甲基苯基）-氨基脲制半卡巴腙的合成方法，该方法包括以下步骤：

步骤1、在150ml的三口烧瓶中加入二氯乙烷80ml，放入-5℃的低温冷却液循环机中，加入11.88g的三光气，搅拌溶解；升温至20℃，滴加9.66g间三氟甲基苯胺，滴加完毕，升温至回流，保温至溶液澄清，旋蒸除去溶剂，减压蒸馏，在1.5kPa下收集54-55℃馏分，得异腈酸苯酯无色液体；

步骤2、在150ml的三口烧瓶中加入腈80ml，加入11.24g上述异腈酸苯酯，加入4.7g85%水合肼，补加少量水至溶液澄清。超声4h，得红色反应液，旋蒸除去溶剂，向其中加入30mL二氯甲烷，于0℃下放置2h,过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤至白色，60℃真空干燥6h，得N-（3-三氟甲基苯基）-氨基脲白色固体；

步骤3、在150ml的三口烧瓶中加入乙醇80ml，加入8.76gN-（3-三氟甲基苯基）-氨基脲，升温回流，加入2.19g噻吩-2-甲醛，加入催化剂0.8g保温反应12h，降温至室温，过滤，滤饼用乙醇重结晶，60℃真空干燥6h，得白色絮状的半卡巴腙。

所述的催化剂制备方法如下：

步骤1、称取0.2g经干燥后的硅基介孔分子筛SBA-15分散在10mL正己烷中，在搅拌的条件下，向混合体系中逐滴加入0.6g的正丙醇锆；反应体系在在50℃下水解6h后，所得产物经蒸馏水洗涤3-5次、离心收集和40℃真空干燥得到ZrO₂@SBA-15;

步骤2、将0.2g上述步骤所得的ZrO₂@SBA-15浸泡在10ml0.005mo1/L的硫酸溶液中，浸泡4h后离心所收集产物经60℃真空干燥后置于马弗炉内400℃下保持1h，得到SBA-15负载的ZrO₂/SO₄^2-型固体酸；

步骤3、将0.5g上述步骤所得的固体酸加入0.5mlMPTMS和2ml甲苯的混合溶液中，在