[发明专利]一种抗肿瘤药物组合物

说明书

本发明提供的一种抗肿瘤药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由吉西他滨和式I所示的CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐组成，所述活性成分中吉西他滨和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为(2‑8)：1。该药物组合物抗癌疗效好、毒副作用低；由于CDK4/6激酶抑制剂对吉西他滨的敏感性，两者联合用药产生了协同作用，从而降低了卡培他滨的临床使用剂量，减少大剂量使用卡培他滨所产生的毒副作用，提高临床治疗安全指数，具有较好的临床应用前景。

技术领域

本发明属于化学医药领域，一种抗肿瘤药物组合物。

背景技术

周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。CDK家族包括1-13，其中，CDK4和CDK6联接cyclin D家族(cyclin D1，D2，D3)，形成CDK4/6-Cyclin D复合物，使包括视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein,Rb)在内的一系列底物磷酸化后，释放与其结合并被其抑制的蛋白，如转录因子E2F，E2F进一步激活并转录进入S期所必须的一些基因，实现对细胞周期不同时相的推进和转化作用。现有研究表明，CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，大约80％的人类肿瘤中有Rb，cyclin D–CDK4/6–INK4–Rb通路的异常普遍存在。因此，研究开发CDK4/6抑制剂，以期获得高效低毒的肿瘤治疗药物，已经成为抗肿瘤药物研发的热点。其中，辉瑞公司开发的palbociclib，抑制CDK4和CDK6的IC₅₀值分别为11和15nmol/L。体外实验中，palbociclib能够抑制荷瘤小鼠乳腺癌，肺癌，结肠癌等肿瘤的生长，且能使肿瘤退缩，毒副作用小，表现出良好的应用前景。Palbociclib的出现，激起了CDK4/6抑制剂的研究热潮。

癌症治疗中普遍存在的另一个问题是大多数的抗肿瘤剂伴随着严重的毒性。尽管传统的抗肿瘤药，例如吉西他滨和紫杉醇，具有抗药性和严重的毒性，但由于因为它们能减少肿瘤，这些药物在癌症治疗中仍然是非常重要的。

尽管抗癌剂的组合已被证明在癌症治疗方案中具有重大的进步，但对于难以治疗或对作为单一疗法的常规抗肿瘤剂表现出治疗抗性的癌症的治疗，仍有一些未满足的需求和改善癌症的药物治疗的空间。例如，临床治疗中虽然有以吉西他滨为基础的联合化疗治疗方案，但肿瘤耐药性最终导致胰腺癌预后很差，中位生存期仅为3-6个月，5年生存率小于5％。因此，开发用于递送具有不同作用机制的已知抗癌剂的新型组合途径是本领域的重要进步。虽然涉及具有不同作用机制的抗癌剂组合的方案可以在某些组合的情况下发挥作用，但相同的方式对于抗癌剂的其它组合可能不起作用，且这样的组合可能不总是产生具有有利治疗效果的组合。

发明内容

技术问题：为了解决现有技术的缺陷，本发明提供了一种抗肿瘤药物组合物。

技术方案：本发明提供的一种抗肿瘤药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由吉西他滨和式I所示的CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐组成，所述活性成分中吉西他滨和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为(2-8)：1；其中，CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的化学式为：

作为改进，CDK4/6激酶抑制剂的药学可接受的盐为式II所示的嘧啶并嘧啶二酮类化合物马来酸盐或式III所示的嘧啶并嘧啶二酮类化合物氢溴酸盐：

作为改进，所述活性成分中吉西他滨和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为(3-5)：1。

所述活性成分中吉西他滨和CDK4/6激酶抑制剂或其药学可接受的盐的质量比为4：1。