[发明专利]一种盐酸头孢卡品酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，属于头孢类药物合成技术领域。包括以下步骤：(1)以BCN为起始原料，在溶剂中与无机酸水溶液反应至溶清，静置分层，弃去水层，收集含有化合物Ⅰ的有机层并干燥；(2)加入甲酸和浓盐酸，0‑5℃反应，反应结束水洗，分层，收集含有化合物Ⅱ的有机层；(3)加入碳酸氢钠水溶液和特戊酸碘甲酯，维持pH值5‑6，反应完毕分层，收集有机层并加入乙醇，水洗分层，有机层补加乙醇后用无机碱调pH值7‑8，分层，收集含有化合物Ⅲ的有机层；(4)减压浓缩至无液滴馏出，加入溶媒，加稀盐酸调结晶，降温养晶，抽滤，干燥得盐酸头孢卡品酯。该方法工艺简单、反应条件温和、环境友好，收率高，纯度高，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于头孢类药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸头孢卡品酯的合成方法。

背景技术

盐酸头孢卡品酯，化学名称：(6R,7R)-3-(((氨基甲酰)氧)甲基)-7-(((2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-1-氧代-2-戊烯)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-甲酸-2,2-二甲基特戊酰氧甲酯盐酸盐一水合物，其结构式为：

盐酸头孢卡品酯为头孢菌素类广谱抗菌素，最早是由日本盐野义制药株式会社开发，于1997以商品名Flomox首次在日本上市，是半合成的第三代头孢菌素，属于广谱抗生素类药物。

由于盐酸头孢卡品酯结构中的β-内酰胺环多个部位易发生降解反应，所以导致盐酸头孢卡品酯的稳定性较差，温度过高、湿度过高、酸性过强、光照等都会导致成品的杂质变大，另外，结晶温度、养晶时间、盐酸浓度、结晶溶媒选择也会对成品的质量有一定的影响。

Ishikura K等人(The Joural of Antibiotics.1994，466-476)公开了一种头孢卡品酯的合成方法，该方法以7-氨基头孢烷酸为原料，先经3-位修饰为胺甲酰氧甲基，4-位成酯得到的化合物，再与Boc基保护的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸反应，然后经过水解得到关键中间体头孢卡品，头孢卡品在K₂CO₃作用下与特戊酸碘甲酯成酯，最后用三氟乙酸(TFA)脱Boc基保护得头孢卡品酯。该方法使用的TFA对环境影响大，三废处理困难，而且羧酸与氨基缩合反应以及与特戊酸碘甲酯的成酯反应中，反应试剂选择不佳，都存在对主环母核产生破坏作用，导致收率低，副产物多。

WO2008155615：公开了一种头孢卡品酯的合成方法，该方法中使用N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺保护4-羧基和3-羟甲基的羟基，再与Boc基保护的氨基噻唑戊烯酸进行酰胺化反应，不经分离直接与CSI反应，然后经酯化、脱保护等步骤得到目标产物。该方法操作复杂，成本较高，不适合大规模生产。

CN102775425A：公开了一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法，尽管操作简单，但是收率不高，两步反应产物在纯度未知的情况下，才仅有67％。

CN105254649A：公开了以7-HACA为原料制备头孢卡品酯，其中酯化过程在磷酸钾和醋酸酮存在下进行，再与盐酸反应脱除保护基，两步总收率68.82％，此专利过程产生高盐废水，两步总收率偏低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，该方法工艺简单、反应条件温和、环境友好，收率高，纯度高，易于工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，包括以下步骤：

(1)与无机酸水溶液反应：以BCN为起始原料，在溶剂中与无机酸水溶液反应至溶清，静置分层，弃去水层，收集含有化合物Ⅰ的有机层，并干燥；