[发明专利]缝隙连接细胞间通迅抑制剂甘珀酸在制备预防和治疗肝细胞癌药物中的应用

说明书

本发明涉及药物领域，基于对CAF与HCC细胞间缝隙连接的认识，为肝癌治疗提供了一种新的途径，具体是通过抑制CAF与HCC间的缝隙连接细胞通讯作用(GJIC)来抑制CAF细胞的激活，最终实现抑制肿瘤的发生与发展。本发明提供了缝隙连接细胞间通迅(GJIC)抑制剂的新的制药用途，具体是抑制CAF细胞激活，从而抑制肿瘤的发生与发展，所述GJIC抑制剂为甘珀酸(Carbenoxolone,CBX)。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物新用途，具体涉及缝隙连接抑制剂CBX在制备抑制肿瘤相关成纤维细胞活化药物和制备预防和治疗肝细胞癌药物中的应用。

背景技术

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是恶性程度极高、预后极差的恶性肿瘤，数十年来在诊断、治疗的预后等各方面的进展十分有限，其主要原因是对这些肿瘤发生发展的确切分子机制所知有限，难以设计针对性的方案，因此寻找致病相关分子是阐明肝癌发病机制的关键，具有十分重要的意义。肝癌复发的重要因素之一是其肿瘤干细胞的存在。肿瘤干细胞不断增殖分化，成为肿瘤细胞疯狂生长的源泉；同时，肿瘤干细胞具有干细胞的转移性，使肿瘤在机体内蔓延；另外，肿瘤干细胞具有对化疗药物不敏感的特性，易逃避凋亡而生存。多柔比星常规用作晚期HCC药物，其疗效差，约15-20％应答率。肝癌复发或转移在患者中相当普遍，患者在术后5年的存活率为30％至40％。HCC患者呈现药物抵抗和不良的预后，对常规化疗剂出现耐药现象，如顺铂(CIS)，氟尿嘧啶(5-FU)和阿霉素(DOX)。重要的是，近年来研究表明肝癌对化疗或放疗不敏感，主要表现为肿瘤起始细胞(Tumor initiating cells)或癌症干细胞样/干细胞(Cancer stem-like/stem cells)的存在，这些细胞往往可进展成新的肿瘤形成。在过去十年的研究中，影响肝癌的耐药性的细胞信号通路有STAT3信号通路(Signal transducer and activator of transcription3)、NOTCH信号通路、Hedgehog信号通路、TGF-β信号通路(Transforming growth factor-beta)等，这些信号通路与肝癌细胞的自我更新、分化和存活有着密切关系。从而，阻断肝癌干细胞的重要信号通路或信号泉源能有效地提高化疗效果，进而提升整个肝癌的治疗效果。

肿瘤相关成纤维细胞(Cancer associated fibroblasts，CAF)是肿瘤微环境中最主要的宿主细胞之一，它通过细胞-细胞间直接接触、可溶性因子的分泌和对细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)的修饰对该体系的平衡起着重要的调控作用。CAF拥有波形蛋白(Vimentin)和α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)的共同表达，代表着CAF处于激活状态。在肿瘤组织中，CAF分布于肿瘤侵袭前沿、肿瘤-间质界面或肿瘤间质中靠近肿瘤血管内皮细胞并包绕着癌巢。在多种肿瘤组织均可发现有CAF的存在与激活，如乳腺癌、肺癌、口腔舌鳞状细胞癌、前列腺癌、肝癌等组织。

CAF在肿瘤的发生发展中起着重要作用。CAF参与肿瘤细胞外基质的合成、沉积和重构，并能分泌可溶性的旁分泌信号刺激邻近上皮细胞增殖和恶性转化，抑制上皮细胞死亡，改变上皮细胞之间的黏附力，并能诱导肿瘤免疫逃逸，从而促进肿瘤发生发展。如过度表达TGF-β或HGF的CAF能够诱导正常人乳腺上皮癌变；前列腺癌来源的CAF能促进具有癌变潜能的前列腺上皮细胞的癌变，而正常组织的纤维母细胞无此作用。另外，CAF也能促进肿瘤侵袭转移，发生EMT现象。还有，最近研究发现CAF能诱使肿瘤细胞拥有更强的肿瘤干细胞类似特征，如乳腺癌组织来源的CAF可分泌CCL2趋化因子增强乳腺癌干细胞的自我更新能力；前列腺癌来源的CAF通过分泌Annexin A1因子能明显地增强肿瘤干细胞的更新与增殖能力。本课题组前期研究工作发现肝癌组织来源的CAF会诱使肿瘤细胞出现肿瘤干细胞类似特征，如自我更新能力和化疗药物耐敏性能力的增强。但其作用机制尚不清楚。另外，CAF细胞与正常的肝组织来源的成纤维细胞(Normal liver fibroblasts，NLF)相比，差异性的蛋白表达研究报道尚不清楚。