[发明专利]一种阿哌沙班的中间体的合成方法

说明书

本发明属于药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种阿哌沙班的中间体的合成方法，包括：将4‑R基苯胺与5‑氯戊酰氯在季胺碱存在的条件下，在惰性溶剂中接触进行反应，得到阿哌沙班的中间体1‑(4‑R基苯基)哌啶‑2‑酮，其反应式如式I所示；本发明的合成方法提高了阿哌沙班的中间体反应效率及转化率，同时无需加入叔胺有机碱，也未使用昂贵的NaH环合试剂，节约了生产成本。

技术领域

本发明属于药物中间体合成的技术领域，尤其涉及一种阿哌沙班的中间体的合成方法。

背景技术

阿哌沙班，其英文名称为Apixaban(商品名：Eliquis)，其化学名称为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，其化学结构如式II：

阿哌沙班是一种新一代的抗血栓药物，它是由美国百时美-施贵宝和辉瑞公司联合开发的新型Xa因子直接抑制剂，于2011年3月在欧盟批准上市，并于2012年12月FDA批准了该药在美国上市。目前该品临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)。

其中，5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮(化合物1)和1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(化合物2)均是合成阿哌沙班的重要中间体之一，目前相关制备方法报道如下：

专利文献CN101967145公开了一种一锅法制备中间体(化合物1)的工艺，依次将化合物3、三乙胺加入到无水四氢呋喃中，保持在冷却状况下往反应混合液中缓慢滴加5-氯戊酰氯与无水溶剂的混合溶液，滴毕反应液升温进行反应，直至化合物4的斑点消失；未经纯化直接在反应液中加入环合缩合剂NaH，升温至40～50℃反应直至中间态斑点消失；旋蒸除去溶剂，加水析出固体，分离得中间体化合物1。

专利文献CN101065379以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与5-溴戊酰氯经过酰胺化-环合两步法得到化合物2：

专利文献CN104341336公开了一种制备中间体化合物1和化合物2的工艺，将芳香胺在惰性溶剂中，以氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾做缚酸剂和环合剂，与5-氯戊酰氯反应一锅法直接获得中间体化合物1和化合物2。

上述专利文献公开的技术方案主要存在以下问题：

1)环合步骤采用的碱为NaH等无机碱，成本均较高，不适合工业生产；

2)反应中先采用三乙胺叔胺有机碱先进行酰胺化反应，再用碱性更强的叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠进行环合反应，操作繁琐，氢化钠属于危险试剂，存在很大的安全隐患，且后处理繁琐，产品质量控制也较为困难；

3)氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾等无机碱在惰性有机溶剂中溶解度较小，导致反应效率较低，反应转化率也不高。

因此，开发一种反应效率及转化率高的阿哌沙班的中间体合成方法就显得尤为迫切。

发明内容

本发明的目的在于，针对现有技术制备阿哌沙班的中间体存在的问题，提供一种阿哌沙班的中间体的合成方法，该合成方法提高了阿哌沙班的中间体的产率，同时无需加入叔胺有机碱，也未使用昂贵的NaH环合试剂，节约了生产成本。

为了实现上述目的，本发明提供一种阿哌沙班的中间体的合成方法，包括：

将4-R基苯胺与5-氯戊酰氯在季胺碱存在的条件下，在惰性溶剂中接触进行反应，得到阿哌沙班的中间体1-(4-R基苯基)哌啶-2-酮，其反应式如式I所示：