[发明专利]倍他米松中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于该倍他米松中间体的合成方法的合成以化合物Ⅰ为起始原料，经亲核反应生成倍他米松中间体的合成方法。本发明提供了一种合成倍他米松中间体的合成方法关键17位侧链的新方法，避免了1,4双键同时存在对反应的限制，所用辅料无毒或低毒，制备方法中间体性能稳定，收率高、成本低。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种倍他米松中间体的合成方法。

背景技术

甾体激素类药物(steroid hormone drugs)是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，是临床上一类重要的药物，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。倍他米松作为重要的肾上腺皮质激素类药物，为地塞米松的同分异构体，作用于波尼松龙和地塞米松相同，具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，倍他米松及其类似物已成为临床使用最广泛的药物之一。药理研究表明，倍他米松的药效与C₁₇侧链密切相关，开发倍他米松C₁₇侧链合成方法具有十分重要的意义。其结构式如下所示：

对于甾体激素类药物的合成，大部分难点集中在17位侧链的合成，特别是倍他米松和地塞米松这两大甾体激素类药物；中国专利申请号为 201310595026.0，公开号为CN103641878 A的专利文献公开了一种倍他米松17 位侧链的合成方法，其合成路线如下所示：

该合成路线，由于原料1,4双键的同时存在，在众多反应中都受到很大限制，特别是在分子内亲核取代反应中，其收率低、纯度差，且氰基取代反应还用到丙酮氰醇或氰化钠剧毒物，不利于生产安全和环保。

以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。

发明内容

本发明的目的在于提出一种安全、环保、收率高、纯度高的倍他米松中间体的合成方法，已解决上述现有技术存在的安全隐患大、不环保、反应收率低、中间体纯度高的问题。

为此，本发明提出一种倍他米松中间体的合成方法，具体技术方案如下：

一种倍他米松中间体的合成方法，在惰性气体保护下，3-羟基丙腈和极性非质子溶剂混合，用非亲核性强碱处理后加入助溶剂，再与化合物Ⅰ反应，制得化合物Ⅱ，合成工艺路线如下：

优选地，所述的倍他米松中间体的合成方法，所述的惰性气体为氦气、氩气、氮气、氖气、氙气的一种。

优选地，所述的倍他米松中间体的合成方法，所述的极性非质子溶剂乙醚或四氢呋喃。

优选地，所述的倍他米松中间体的合成方法，所述的非亲核性强碱为二异丙基氨基锂、二异丁基氨基锂和二仲丁基氨基锂中的一种。

优选地，所述的倍他米松中间体的合成方法，所述的助溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。

优选地，所述的倍他米松中间体的合成方法，所述的非亲核性强碱的制备过程为，在惰性气体保护下，由二异丙胺、二异丁胺或二仲丁胺中的一种，和正丁基锂、正己烷于-80～-40℃温度下反应制得。

优选地，所述的倍他米松中间体的合成方法，所述的惰性气体为氦气、氩气、氮气、氖气、氙气的一种。

优选地，所述的倍他米松中间体的合成方法，所述化合物Ⅰ、3-羟基丙腈和非亲核性强碱的摩尔比为1:(1.2～1.5):(2.4～3)，在反应温度为-80～-20℃条件下保温反应2～5h。