[发明专利]一种简便高效合成地诺前列素的方法

说明书

本发明提供一种简便高效合成地诺前列素的方法，具体合成步骤如下：将左旋科里内酯二醇选择性氧化为含醛基的科里内酯单醇——化合物I；化合物I与2‑氧代庚基膦酸二甲酯发生霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应，生成反式产物化合物II；将内酯还原为醇，得中间体——化合物III；将中间体III选择性氧化伯醇，得中间体——化合物IV；将化合物IV经过Witting反应，生成地诺前列素。采用本发明提供一种简便高效合成地诺前列素的方法，原料简单易得，设备要求简单；步骤简短，容易实现工业化生产；整个过程中没有使用到重金属或者其他强致癌物；中间体纯化方法简单、杂质容易控制。

技术领域

本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种简便高效合成地诺前列素的方法。

背景技术

前列腺素(prostaglandins，简称PGs)是一类具有广泛生理活性的重要内源性产物。PGs最早由美国学者Von Eluer于1930年发现并命名，1962年，Bergstorm提取出两种PG纯品(PGFl和PGF2。)，并确定其化学结构。1969年Willis首次提出PGs是体内的一种炎症介质。随后PGs的各种生理活性、药理活性受到深入研究。它存在于几乎所有哺乳动物的组织中，在生殖系统、消化系统、呼吸系统和心血管系统中发挥着重要作用，参与体温调节、炎症反应、青光眼、妊娠、高血压、溃疡及哮喘等生理病理过程。PGs的结构特征如下：具有一个五元脂环及两个侧链，上侧链7个碳、下侧链8个碳。目前工业生产主要采用Corey内酯及其衍生物为原料的合成方法，其特点在于节约成本，也具有一定工业应用前景。

地诺前列素(INN)，简称为PGF2α,它在医学上的用途是作为天然的前列腺素用于引产和堕胎药。通常是由哺乳动物子宫受刺激而产生的，其作用于黄体导致黄体退化，形成了纤维化的卵巢白体。PGF2α的运动是根据黄体模受体0的数目而进行。该PGF2α亚型8-异前列腺素F2α被发现在子宫内膜异位症患者有显著的增加，因而是一种与子宫内膜异位相关的氧化应激潜在因子。

在20世纪70年代，以Corey为代表的化学家们完成了PGs的人工化学全合成工作。随后世界各国研究者们也纷纷投入对前列素的合成研究中，但进展缓慢。在最近十几年里，对前列腺素类化合物的化学合成研究有了较大的突破。有关合成PGs及其类似物的报道大量涌现，其中尤以金属催化的不对称合成方法最为突出。

目前化学合成地诺前列素的方法主要是以左旋科里内酯为原料，经过九步反应制备，总收率约在15％-20％，如图1所示。该工艺经过选择性保护伯醇、仲醇及脱保护才得到重要中间体——苯甲酰科里内酯，然后再经过系列化学反应，得到终产物。因此导致其缺点较多：步骤长，收率低，成本高；同时，中间体纯化方法和杂质控制也是其难以实现工业化的壁垒。

中国专利申请-“氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法”(公开日：2017年6月9日)中涉及前列腺素F2α的合成制备方法，该制备方法制备前列腺素F2α时，收率低，操作复杂。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种简便高效合成地诺前列素的方法，具体合成步骤如下：

S110：以DMN-AZADO为催化剂，将左旋科里内酯二醇选择性氧化为含醛基的科里内酯单醇——化合物I；

S120：以氢氧化锂为催化剂，化合物I与2-氧代庚基膦酸二甲酯发生霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应，生成反式产物化合物II；

S130：以硼氢化锌为还原剂，在DME溶剂中，以s-BINAP为手性诱导催化剂，手性还原共轭酮羰基至手性醇，随后以路易斯酸三氟化硼乙醚溶液为催化剂将内酯还原为醇，得中间体——化合物III；

S140：将S130所得中间体III选择性氧化伯醇，得中间体——化合物IV；