[发明专利]色胺酮类衍生物及其用途

说明书

本发明公开了一种具有下述通式(I)的化合物，式(I)中，分别为和本发明还公开了包含上述化合物的吲哚胺‑2,3‑双加氧酶和/或色氨酸‑2,3‑双加氧酶抑制剂及该化合物在制备治疗癌症的药物中的应用。本发明的化合物，能有效抑制细胞增殖，对多种疾病如癌症具有良好的治疗效果，对乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌等均具有显著的治疗效果，应用前景非常广阔。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂和/或色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂的色胺酮类衍生物及其用途。

背景技术

色氨酸是人体必不可少的氨基酸，通过犬尿酸途径代谢。其代谢产物具有免疫抑制作用，在肿瘤的抑制逃逸过程中起着关键作用。而研究发现吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)和色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)是该代谢过程中的限速酶。

吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,ID0)由Hayaishi小组1967年首次在细胞内发现，是一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403个氨基酸组成，包括IDO1，IDO2。Munn and Mellor 1998年在Science上首次提出IDO1扮演从母体免疫系统分离的婴儿的免疫调节保护作用。此后，人类对IDO的研究快速深入，发现它是色氨酸-犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，并且在多种哺乳动物的组织中具有广泛的表达。在肿瘤患者的细胞中，ID0常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用，其介导的色氨酸(Tryptophan,Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而ID0作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。

IDO与干扰素(interferon,IFN)、白细胞介素(interleukin,IL)、肿瘤坏死因子等多种细胞因子关系密切，它们在一定条件下可激活IDO。而T-细胞的细胞周期中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，一方面，IDO使局部色氨酸耗竭，致使T-细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖，也抑制了T细胞的免疫应答，而T细胞一旦停止增殖，可能就不会再被刺激作用，这是IDO在体内免疫作用机制；另一方面，IDO催化色氨酸代谢产生的主要产物犬尿素由氧自由基介导引起细胞内氧化剂和抗氧化剂改变而诱导T-细胞凋亡，这是存在于机体的固有的免疫抑制机制。

目前大量研究表明IDO在白血病细胞中较高表达，使局部T细胞增殖受抑，抑制T-细胞介导的免疫反应，使T-细胞活化信号转导受阻，从而介导肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击。已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO。因此，IDO是一个具潜力的癌症免疫治疗的靶标。

色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)作为另一个调节犬尿酸代谢的重要酶。Platten等人证实TDO在人胶质瘤细胞中高度表达。通过药物抑制或敲除TDO可以阻碍犬尿酸的释放。近年来TDO也成为一个药物研究的热门靶点。

因此，生物医疗技术领域急需IDO/TDO抑制剂，尤其是小分子化合物的IDO/TDO抑制剂。

发明内容

本发明要解决目前缺乏高效的IDO/TDO抑制剂的技术问题，提供一种新型的色胺酮类衍生物，该衍生物为具有通式(I)结构的化合物，其作为吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)和/或色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂，能有效抑制癌细胞的增殖，使临床癌症治疗取得更好效果。

为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现:

在本发明的一个方面，提供了一种具有通式(I)的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，