[发明专利]一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法

说明书

本发明公开了一种杂环脲类吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂中间体制备方法。以丙二腈和盐酸羟胺为原料，经亚硝酸钠反应得到3‑氨基‑4‑氨基肟基呋咱；随后采用二苯甲酮对氨基保护，接着与亚硝酸叔丁酯发生重氮化后与3‑溴‑4‑氟苯胺反应得到4‑二苯亚甲氨基‑N‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑N’‑羟基‑1,2,5‑噁二唑‑3‑甲脒；经碳酸酯关环和脱二苯甲酮保护后，生成杂环脲类吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂中间体：3‑(4‑氨基‑1,2,5‑噁二唑‑3‑基)‑4‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑1,2,4‑噁二唑‑5(4H)‑酮。本发明提供的方法反应收率高、操作方便、成本低，适合工业化生产。

技术领域：

本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体，即3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的制备方法。

背景技术：

Epacadostat(INCB024360)是一种有效的选择性吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂，用于治疗IDO1调节异常相关的癌症和实体瘤如转移性黑素瘤，卵巢癌和非小细胞肺癌。3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮是合成IDO1抑制剂的重要中间体，结构式如下：

中国专利CN106967004、美国专利US20150133674、WO2017106062报道的3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成方法，主要采用以丙二腈为原料，在盐酸溶液中经亚硝化后与盐酸羟胺反应得化合物2；接着在冰醋酸中经重氮化后氯代得化合物3；随后在NaHCO3作用下与3-溴-4-氟苯胺反应制得化合物5；最后在羰基二咪唑(CDI)作用下得目标产物化合物1。

合成路线如下所示：

该方法存在的问题：化合物2制备化合物3的过程中，由于化合物2的3位的氨基和4位肟上的氨基同时存在，使重氮化时反应选择性差、收率低，仅有51-53％，导致产品成本难以下降，且容易引入杂质影响产品纯度。

发明内容：

为克服以上缺点，本发明目的是提供一种3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的制备方法。以丙二腈和盐酸羟胺为原料，经亚硝酸钠反应得到3-氨基-4-氨基肟基呋咱；随后采用二苯甲酮对氨基保护，接着与亚硝酸叔丁酯发生重氮化后与3-溴-4-氟苯胺反应得到4-二苯亚甲氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒；经碳酸酯关环和脱二苯甲酮保护后，生成杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体：3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。该方法收率高、成本低、操作简便，完全适合工业化生产。

一种杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体制备方法，其特征在于，反应方程式如下：

包括如下步骤：

第一步：采用二苯甲缩酮对化合物2中3-位氨基进行保护，接着与亚硝酸叔丁酯重氮化，碱性条件下加入3-溴-4-氟苯胺，得到甲脒化合物4；

第二步：化合物4与碳酸酯在醇钠反应，经脱保护基得到杂环脲类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂中间体1。

进一步地，所述第一步具体操作为：二苯甲酮和原甲酸酯在对甲苯磺酸催化下生成缩酮，加入化合物2升温反应；随后加入乙腈、四丁基溴化铵、溴化铜和亚硝酸叔丁酯进行重氮化，碱性条件下加入3-溴-4-氟苯胺得到甲脒化合物4。