[发明专利]一种分离测定醋酸阿比特龙中间体中有关物质的方法

说明书

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种分离测定醋酸阿比特龙中间体中有关物质的方法。采用的色谱柱填料为十八烷基键合硅胶，采用甲醇和异丙醇的混合溶液作为稀释剂稀释样品，过色谱柱，采用乙腈、甲醇、乙醇和水的混合溶液作为流动相进行洗脱得洗脱液，洗脱液过检测器后计算有关物质的含量。本发明提供的方法能够检测阿比特龙的11种有关物质，并通过加校正因子的主成分自身对照法计算得到准确的杂质含量，方法简单、快速、有效。

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种高效液相色谱法测定醋酸阿比特龙中间体中有关物质含量的方法。

背景技术

醋酸阿比特龙酯是一种雄性激素合成抑制剂，能够抑制CYP17的酶复合体的生成，从而减少体内雄激素产生，进而可以作为治疗晚期前列腺癌的药物。醋酸阿比特龙分子式为C₂₆H₃₃NO₂，分子量391.25，化学名称为：17-(3-吡啶)雄甾-5,16-二烯-(3β)-乙酸酯，其结构如下式1所示：

2011年4月28日，美国食品药品管理局(FDA)批准了醋酸阿比特龙酯(商品名：Zytiga)作为治疗晚期前列腺癌的药物的应用，将其与泼尼松联用后，可以用于治疗接受过紫杉醇化疗的方案但并无疗效的转移性前列腺癌患者。同时，Zytiga和强的松联合用药的结果显示，与对照剂相比，病人的死亡率降低了35％。

醋酸阿比特龙在原料、合成过程、储藏过程中会产生一些杂质。在醋酸阿比特龙的合成路线中，醋酸阿比特龙由中间体阿比特龙发生酯化反应生成。

为严格控制醋酸阿比特龙的质量，我们对合成过程的中间体Z1即阿比特龙的杂质进行控制。因此建立中间体Z1有关物质质量控制项，对产品有关物质进行控制，能提高产品的质量可控性和安全性。

发明105223282B提供了一种高效液相色谱梯度法测定醋酸阿比特龙中有关物质的方法，其以有机相为流动相B，以缓冲液和流动相B的混合溶液为流动相A，梯度洗脱。该发明提供的方法能够分离杂质种类为5种，其能够分离的醋酸阿比特龙中杂质的种类较少。

本发明将以合成过程中的中间体Z1即阿比特龙为切入点，对其杂质进行控制。在目前所查阅的检测方法，无任何药典和文献报道一种检测方法能够同时分离测定中间体Z1的多个杂质。中间体Z1的杂质分析如下表：

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种分离阿比特龙中有关物质的方法，其能够快速、有效分离上述中间体、醋酸阿比特龙及其11种有关物质。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

上述有关物质的分子式为I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI，固定相为十八烷基键合硅胶，流动相为乙腈、甲醇、乙醇和水的混合溶液，其中乙腈、甲醇、乙醇和水的体积比为78～94:2～8:2～6:2～8；上述分离方法采用物质分配的原理完成分离。

所述阿比特龙中有关物质包含以下化合物的一种或多种：

其中杂质XI为合成阿比特龙的原料SM1。

作为优选的方案，上述流动相中乙腈、甲醇、乙醇和水的体积比为83～89：4～6：3～5：4～6，进一步优选为86：5：4：5。

作为优选的方案，上述分离方法采用高效液相色谱法。

作为优选的方案，阿比特龙的稀释剂为甲醇和异丙醇的混合溶液，其中甲醇和异丙醇的体积比为75～95:5～25，进一步优选为90:10。

作为优选的方案，上述色谱柱柱温为23～27℃，进一步优选为25℃。