[发明专利]龙胆苦苷在非酒精性脂肪性肝病治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及龙胆苦苷在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。

技术背景

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精外和其它明确的因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。按病理改变程度分类及病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，非酒精性脂肪性肝病可分为：单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化。在非酒精性脂肪性肝病发病的同时，可能伴有代谢性综合症、糖尿病、高尿酸血症等并发症。在众多的病因中，营养过剩所致过度肥胖已成为当今主要的致病因素之一。由于营养过剩引起胰岛素抵抗、瘦素抵抗以及肝细胞内甘油三酯代谢功能下降导致肝脂肪变性而损伤肝细胞，持续则引起炎症反应和氧化应激，加重肝细胞的损伤，最终向非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化转化。在临床可见病人体重增加、肝脂肪变性、血清甘油三酯升高，胰岛素敏感性下降，并伴有血糖、尿酸、胆固醇等代谢异常。在目前的治疗方法中，除饮食调节和手术治疗外，药物治疗已成为主要手段。目前的药物治疗中，主要以胰岛素增敏剂如二甲双胍、降脂药如他丁类、肝保护剂如水飞蓟宾，谷胱甘肽等为主。而上述某些药物对NAFLD的治疗作用是有争议或不肯定的，寻求安全有效的治疗药物及方法必是各国医学界持续观注的热点问题。在现今的药物评价动物模型中，果糖长期摄入而引起的肝脂肪性变动物模型被众多研究者认可和被广泛使用。

龙胆苦苷为中药秦艽的主要活性成分。秦艽是我国传统的一味中药，其药用部位为根，我们通过80%乙醇进行提取，再将醇提取物经大孔吸附树脂D-101处理后，获得的龙胆总苷，现已成为市售药品，主要用于功能性消化不良属肝胃郁热证者，症见胃脘饱胀，脘部烧灼，该药中龙胆苦苷含量达50%以上（中国专利ZL97108434.3）。而将龙胆总苷经过重结晶获得龙胆苦苷，作为肌肉和静脉注射的龙胆苦苷粉针剂（中国专利ZL 03114558.2），及在抑制肝炎病毒药物中的应用（中国专利 ZL 200410073488.7）已获得国家专利授权。在过去的研究报道中，发现龙胆苦苷具有很好抑制四氯化碳及其他因素导致急性肝损伤有很好的治疗作用，本发明目的在于提供龙胆苦苷的新用途，及在制药中的新应用。

发明内容

本发明的目的在于提供龙胆苦苷的新用途和新应用，具体涉及龙胆苦苷作为非酒精性脂肪性肝病药物治疗的用途。

本发明实现过程如下：

解决上述问题的技术方案：从秦艽药材中制备出龙胆苦苷（纯度大于98%），此制备的龙胆苦苷制成片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂等口服制剂，用于治疗非酒精性脂肪肝疾病。

龙胆苦苷治疗非酒精性脂肪性肝病，以常用制剂形式来使用：所述的常规药物制剂含在制剂与药学上可接受的载体赋形剂混合，该药用制剂可以是固体形式如片剂，胶囊剂，颗粒剂，也可以是液体形式如糖浆剂等口服制剂。

上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂：乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、抗坏血酸、甘露醇等。

上述的制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。

实验表明龙胆苦苷在果糖引起的非酒精性脂肪性肝病中能够：有效减轻脂肪酸在肝细胞中沉积；并且抑制促炎症性细胞因子的升高，提高肝脏的抗氧化应激水平，减轻非酒精性脂肪肝的进一步恶化，并通过治疗可以使已损伤肝细胞结构和功能恢复至正常状态；同时，龙胆苦苷能够减轻此过程中高尿酸血症、糖尿病、心血管疾病等并发症发生的风险。通过组织病理学分析表明，在给予龙胆苦苷40 mg/kg和80 mg/kg剂量治疗后，小鼠肝细胞的生长状态明显优于水飞蓟宾治疗后，说明龙胆苦苷可能具有促进肝细胞生长和代谢的功能。结合其它实验结果比较，龙胆苦苷对非酒精性脂肪肝的治疗总体效果可能优于水飞蓟宾，说明龙胆苦苷在非酒精性脂肪肝治疗药物中，具有良好的开发和应用价值。

附图说明

图1 (A) 果糖对体重变化的作用；(B) 果糖对摄食量的作用；(C) 果糖对血清GLU、TG、UA、AST、ALT的作用；(D)肝脏H&E染色检查，↑空泡性变，400 倍放大。^###P ≤ 0.001 与正常对照组比较；