[发明专利]一种检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法

说明书

本发明公开了一种检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法。有机硼酸在后处理或烘干过程中不可避免的产生三聚体，通过采用卡尔费休滴定法测量产品中的水份值，通过换算后准确定量三聚体和单体比例。通过本发法提供的方法操作，解决了产品中有机硼酸的有效含量，为准确定量后续反应加入量提供了理论依据。

技术领域

本发明涉及一种检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法，属于分析化学技术领域。

背景技术

近年来，有机硼酸在工业上的应用呈逐年上升趋势。由于可以在温和条件下实现高效反应，2010年Suzuki偶联获得诺贝奖后，有机硼酸作为该偶联反应的主要原料之一，其在医药和OLED材料领域应用发展迅猛。

有机硼酸的合成，目前主要采用格氏方法、锂化方法和金属催化偶联方法。以上三种方法中产品通常采用乙酸乙酯萃取，蒸馏过程中不可避免的发生自身脱水形成三聚体，或是在真空干燥过程中生成三聚体。由于目前产品检测方法的限制，通常采用HPLC检测或是与二醇衍生后GC检测(也可以直接GC检测)，甚至是采用NMR检测(DMSO-d6、DMSO-d6+H2O或者DMSO-d6+D2O)。由于检测方法自身的存在的问题，例如在HPLC条件下(乙腈/水体系)，三聚体会自身水解成单体，实际将产品的三聚体也认定是单体。采用GC直接检测时，在气相升温过程中，单体会部分或全部转化为三聚体，造成检测的要么为三聚体，要么为单体+三聚体，从而将单体在GC检测结果上表现为三聚体形式。采用与二醇衍生后GC检测，由于单体和三聚体均可以与二醇反应，造成衍生物GC出峰时将单体和三聚体都衍生后合并出峰，而无法区分单体和三聚体。HNMR方法在检测时，由于单体容易在DMSO-d6中溶解，三聚体容易在CDCl3中溶解，由于两者溶剂不能统一，加上氘代溶剂中自身不可避免地会带有部分水分，例如CDCl3中在1.56ppm出现的水峰，DMSO-d6中在3.3ppm出现的水峰，都会影响到检测的准确性。通常为了得到更好的出峰效果，通常在检测硼酸单体时，在DMSO-d6中加入D2O或H2O以让三聚体转变为单体形式。

试剂公司提供的产品上，都会表明含有不定量的硼酸酐(三聚体)。在工业级别产品上，通常没有三聚体和单体含量的标识，由于通常情况下有机硼酸均相对于卤代底物在后续偶联中略微过量，因而并没有学术界或工业界关注单体和三聚体含量。

然而，如果无法区分单体和三聚体含量，采用该产品为原料进行后续反应时，由于没有有效的分析方法，不同批次的有机硼酸存在差异不能辨识，就无法准确加入有机硼酸的当量，硼酸加入过量或者不足，都直接影响批次的平行性。在三聚体与单体共存情况下，这些都直接影响了随后用在偶联反应上的准确定量投料，造成批次转化率和单杂的不一致，无法满足医药企业对工艺的平行性要求。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明提供了一种检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法。

首先为了验证三聚体和单体的卡尔费休含水值之间的对应关系，分别选取了几十余种有机硼酸进行验证。有机硼酸样品首先加入乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯(对于吡啶硼酸类，直接做HNMR确定是否存在无机硼酸)，进行过滤膜过滤，除去剩余的少量无机硼酸。

单体选择代表性硼酸如下:

烷基类：甲基硼酸、乙基硼酸、正丙基硼酸、异丙基硼酸、环丙基硼酸、正丁基硼酸、异丁基硼酸、正戊基硼酸、正己基硼酸、正辛基硼酸、正庚基硼酸和新戊基硼酸等。

芳基类：苯硼酸、邻甲基苯硼酸、间甲基苯硼酸、对甲基苯硼酸、对甲氧基苯硼酸、间甲氧基苯硼酸、邻氨基苯硼酸、间氨基苯硼酸、对氨基苯硼酸、间羟基苯硼酸、对羟基苯硼酸、邻甲氧基基苯硼酸、2-甲氧羰基苯硼酸、4-甲氧羰基苯硼酸、3-叔丁氧羰基苯硼酸、4-硝基苯硼酸等。

吡啶类：3-吡啶硼酸、4-吡啶硼酸、2-氟吡啶-4-硼酸、3-溴吡啶-5-硼酸、2-溴吡啶-5-硼酸、2-氟吡啶-3-硼酸。