[发明专利]苯胺类氧肟酸尿素酶抑制剂及其制法和用途

说明书

一类苯胺氧肟酸化合物，它们具有如下结构通式：它们对尿素酶有较好的抑制作用，可以用于制备抗胃炎、胃溃疡、尿路结石等药物，本发明公开了其制法。

技术领域

本发明涉及一类苯胺类尿素酶抑制剂的制法以及它们在制备抗胃炎、抗胃溃疡、抗尿路结石药物中的应用。

技术背景

幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylari)会引发胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃萎缩、肠上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多种疾病。1994年世界卫生组织和国际癌症研究中心将H.pylori列为第一类致癌因子。据统计，世界人口大约有一半感染了H.pylori，在发展中国家中感染率高达80-90％。我国的感染率为60％左右。胃炎患者的H.pylori检出率为80-90％，消化性溃疡患者更高，达95％以上。超过90％的十二指肠溃疡和80％左右的胃溃疡是H.pylori所致。根除H.pylori是治疗上述疾病以及防止复发的前提。目前根除H.pylori最常用的是三联法：一种质子泵抑制剂(奥美拉唑或兰索拉唑)和两种抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奥美拉唑有明显的副作用：除会引起腹痛、呕吐、胀气等副作用外，还会引起肝重量增大等；还有诱发胃类癌、引起肾衰等危险。此外H.pylori对所用的抗生素容易产生耐药性，因此，这一方法的有效率正逐年下降。

众所周知，胃内是一个强酸环境，幽门螺旋杆菌能在胃内存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素释放出来的氨能提高pH值，并且最新研究显示，受体结构中尿素分子是幽门螺旋杆菌感知和避免胃酸环境的关键因素。因此尿素酶的作用为H.pylori营造了一个适宜的微环境。其它一些病菌，如普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum)等，当它们感染尿路系统后，因为尿素酶的作用引起尿的pH升高，导致磷酸铵镁等物质的沉淀，进而发展成尿路结石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素产生氨为自身的生命活动提供氮源，要么利用氨的碱性为其生存提供一个适宜的微环境。但是氨的释放会造成细胞毒性、引发炎症或溃疡，也会因造成血氨过高引发肝性脑病等等，此外尿素酶本身会通过免疫反应，刺激人中性粒细胞的氧化爆发，产生氯氨，参与细胞损伤和诱发癌变，因此尿素酶是上述致病菌重要的毒力因子。故阻断了尿素酶活性，就能有效的抑制甚至杀灭这类病菌，达到治疗上述疾病的目的。同时，毒力因子并非像DNA、蛋白质等一样，是细菌生存必不可少的，因此与抗生素相比，抑制毒力因子细菌不容易发展耐药性。这些优越性表明尿素酶抑制剂将有可能成为治疗上述疾病的一线药物。

现已报道了多种结构类型的尿素酶抑制剂，包括磷酸二酰胺类、酚类、醌类、硫脲类、氧肟酸类等等。磷酸二酰胺类是已报道尿素酶抑制剂中活性最好，但在酸性环境中不稳定，阻碍了其在临床上的应用。其他的活性普遍不高，离临床应用还比较遥远，不过其中的氧肟酸类，由于氧肟酸部分对尿素酶活性中心的镍离子具有很好的螯合作用，引发了广泛的研究，并发展出了临床药物菌石通(乙酰氧肟酸，A)，也是至今唯一一个上市的尿素酶抑制剂，但活性偏低，服用剂量高，导致了一些副作用。但是它是一类值得深入研究的尿素酶抑制剂，研究的关键和难点是寻找合适的R基团(B)，使抑制剂能与尿素酶产生更强的结合。在探索R基团方面开展众多的研究，了上取得了一定的进展(C-G，CN 201210590437.6，Eur.J.Med.Chem.2013,68,212-221；CN 201210590535.X； CN 201210590630.X；CN201210589812.5；CN 201210590652.6)，获得了一些IC₅₀达到 86nM的新型尿素酶抑制剂。这些研究揭示，简单的电子等排替换就好像闭着眼睛打靶，效果不好，只有基于药物分子与靶点的互补性结合才可以获得良好的结果。然而设计合适的R基团作用于尿素酶的特定区域，是一个富有挑战和创造性的工作。本发明基于这种思想，发现在芳基和氧肟酸基团之间引入杂原子，可以与活性点的氨基酸残基形成氢键，显著提高抑制剂的活性。

发明内容