[发明专利]一种四重刺激响应聚氨基酸纳米凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明属于智能型高分子材料技术领域，涉及一种四重刺激响应聚氨基酸纳米凝胶及其制备方法和应用。本发明仅利用乙烯基氨基酸功能单体，在大分子链转移剂和引发剂的存在下，采用水相可控自由基聚合的方法制备纳米凝胶。该方法采用聚合诱导的自组装方法制备纳米凝胶，在纳米凝胶制备及载药过程不使用小分子表面活性剂及有机溶剂；所得纳米凝胶具有良好的生物相容性和手性，且在降低外界温度和pH、通入CO₂气体之后粒径增大、加入还原剂后溶解为水溶性大分子，因此可用于控制负载分子的智能释放。

技术领域

本发明属于智能材料技术领域，涉及聚合物纳米凝胶的制备方法及应用，具体涉及一种四重刺激响应聚氨基酸纳米凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

智能材料泛指能够感知外界环境并做出响应的材料。智能材料能够根据环境光、磁场、温度、pH值、氧化还原剂等的变化，产生相应的物理性质或者结构的变化，因而在组织工程、药物传递和缓释、生物传感器以及纳米药物中有着广泛的应用。纳米凝胶通常是指粒径在200nm以内的三维交联的聚合物网络，由具有纳米尺寸空间的水凝胶颗粒实体组成。由于其内部具有空隙，可以加载多种有效组分。相对于其他凝胶，纳米凝胶具有尺寸小、载药效率高以及响应速度快的优势，易于实现靶向给药。特别是刺激响应性纳米凝胶能随外界环境温度，溶液pH，光照，磁场，特定的化学物质以及离子强度的变化，而发生相应的膨胀或收缩，因此可以实现加载组分的智能释放。

目前，单重或双重刺激响应纳米凝胶的研究较多，例如He L, Li D等人利用胱氨酸所含双硫键设计了一种纳米凝胶，该智能载药体系在还原剂的作用下能够溶胀并促进药物释放(He L, Li D, Wang Z, et al. Polymers, 2016, 8(2):36.)。虽然该纳米凝胶制备方法简单，但其仅对还原剂响应，因而使其应用领域受限。

为增加靶向特性和调控手段，已有研究人员开展了多重刺激响应纳米凝胶的研究，目前主要通过以下两种方式得到多重刺激响应纳米凝胶。一种方式是利用不同刺激响应特性的单体共聚从而赋予纳米凝胶多重刺激响应特性，得到传统的多重刺激响应纳米凝胶。例如，中国专利CN106883340A公开了一种对光、pH和还原物质(DTT)响应的聚合物纳米凝胶，发明人将光响应单体甲基丙烯酸螺吡喃酯、pH响应单体丙烯酸、含双硫键的交联剂N,N’-双(丙烯酰)胱胺、引发剂过硫酸钾以及乳化剂十二烷基硫酸钠加入水中反应得到了三重响应性聚丙烯酸-共-甲基丙烯酸螺吡喃酯纳米凝胶，但是该纳米凝胶制备方法复杂，成本较高，而且残余乳化剂对人体有不良影响。中国专利CN104072694B公开的聚合物胶束同时具备了温度响应，pH响应，还原响应和光响应，发明人利用具有光响应性的聚2-硝基苄酯和具有pH和温度双重响应的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯通过具有还原响应性的二硫键连接得到聚合物在水中自组装得到胶束，制备步骤较多，且胶束制备及载药过程使用了有机溶剂四氢呋喃。另一种方式是利用具有多重刺激响应机理的单体均聚，得到多重刺激响应纳米凝胶。利用具有多重刺激响应机理的单体均聚能够克服传统的多重刺激响应纳米凝胶的缺陷，然而这类单体非常稀缺，且由这类单体得到的多重响应聚合物，其稳定性或生物相容性大多不能令人满意。例如，聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)是一种常见的具有pH、CO₂以及温度三重响应的聚合物，然而PDMAEMA在碱性水溶液中容易水解、稳定性差，使其应用范围受到制约；Wang等(A New Family of Thermo-, pH-, and CO2-ResponsiveHomopolymers of Poly[Oligo(ethylene glycol) (N-dialkylamino) methacrylate]s，Macromolecules, 2017, 50(12), 4686-4698)报道的pH、温度以及CO₂三重响应均聚物poly[oligo(ethylene glycol)(N-dialkylamino)-methacrylate]s，其结构与PDMAEMA类似，但由于含有酯键，该聚合物的稳定性和生物相容性也欠佳。