[发明专利]用于动物避孕的热致水凝胶缓释兽药注射剂及其制备方法

说明书

本发明属药物制剂领域，具体为一种含有避孕有效成分的热致水凝胶缓释兽药注射剂及其制备方法。该注射制剂由两亲性嵌段共聚物、避孕有效成分和溶媒三者共同组成。两亲性嵌段共聚物一般由聚乙二醇构成亲水嵌段，可降解的聚酯构成疏水嵌段。其水体系能够随着温度升高发生热致凝胶化，常温下为流动性液体，经注射给药后在体温下能原位形成半固态的凝胶，具有微创性。本制剂为首款专门针对动物避孕的热致水凝胶缓释制剂，一次注射缓释周期可达数周至数月不等；首次尝试不通过有机溶剂，而直接用聚合物水体系实现对疏水的避孕类药物进行有效的包载；制备工艺简单，材料成本低，作为兽药制剂具备良好的开发前景。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含避孕有效成分的热致水凝胶兽药注射制剂及其制备方法。

背景技术

在动物养殖业中，为了提高养殖动物或其奶产品的质量，通常需要对动物进行避孕及发情控制。哺乳动物的避孕手段主要包括手术及非手术方法。手术方法即对雄性动物进行结扎，这种方法永久有效但不可逆，且存在动物顺应性差等问题。非手术方法包括了口服避孕药，宫内节育环以及皮下埋植剂等。口服避孕药存在容易漏服、副作用大、生物利用度低等问题，宫内节育环和皮下埋植剂则需要人为植入及后期取出，操作较为复杂。考虑到动物制剂的成本及可操作性，以上方法均不特别适用。

目前，常见的避孕类药物有人工合成的孕激素和雌激素。人工合成的孕激素主要包括左炔诺孕酮、孕二烯酮等，主要生理功能为通过作用于下丘脑和垂体，来抑制排卵和孕卵着床从而抑制哺乳动物受孕。同时其还能使宫颈黏液浓度增大，进一步阻止精子进入。人工合成的雌激素主要包括己烯雌酚、炔雌醇和炔雌醚等，在口服避孕药中通常与孕激素联用。

药物植入剂是一种重要的药物缓/控释系统，它能够控制药物在体内局部持续缓慢地释放，从而维持药物在特定点的局部浓度，增加药物的生物利用度，减少全身的毒副作用。

可注射热致水凝胶因其良好的生物相容性、可降解性以及微创等优点受到广泛关注。其中，PEG/可降解聚酯热致水凝胶合成最为简单方便，并且合成重复性非常好。在药物缓释方面，其可作为包裹与释放大分子蛋白质、多肽类药物的优良载体。该两亲性嵌段共聚物在水中可自发形成胶束，随温度升高胶束聚集成网络结构，形成物理水凝胶。通过疏水相互作用，嵌段共聚物水体系可以将疏水性药物很好的包载在其形成的胶束的核内，故其也是疏水性药物的优良载体。通常来说，水体系不利于疏水类药物的溶解与包埋，文献中常用有机溶剂混悬的方法来达到增溶效果，鲜有水体系直接包埋疏水药物的研究报道。

Zalfen等人通过有机溶剂混悬的方法将左炔诺孕酮包载在聚己内酯微球中，后又将制备的微球包裹在以聚甲基丙烯酸羟乙酯（pHEMA）为主体的凝胶中，实现了双载体控制药物释放的机制。但是由于左炔诺孕酮为疏水性药物，该工作在制备微球及凝胶的过程中均采用了有机溶剂来实现药物的高包封率，故从有机溶剂的残留、微球灭菌工艺的高成本的角度来看，该体系不适应于兽药制剂的开发。

美国专利（US 2015150987）描述了一种由两嵌段共聚物(mPEG/聚酯)、三嵌段共聚物（PEG/聚酯）和疏水性有效成分（醋酸甲羟孕酮、左炔诺孕酮、环孢霉素、孕酮或布比卡因中的一种）三者组成的共混体系，使用有机溶剂作为溶媒，注射到体内可以原位形成固体植入体，实现疏水性有效成分的缓慢释放。但由于溶媒为有机溶剂，存在组织毒性，大大限制了其在医疗器械领域以及兽药制剂领域的应用。

中国专利(CN 101455644)描述了一种注射用长效避孕微球，该微球包括孕二烯酮和雌激素以及生物降解聚合物，能在较长时间内稳定、同步地释放两种有效成分，解决了现有口服避孕药副作用大、顺应性差的问题。但是微球制备存在有机溶剂残留，并且其灭菌工艺成本较高，综合考虑也不适合于兽药制剂的开发。