[发明专利]一种芳基取代的三氮唑类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种杂环类化合物的合成方法，更具体地，涉及一种用作医药中间体的三芳基取代的1,2,4-三氮唑类化合物的合成方法，属于有机合成领域和医药领域。

背景技术

三氮唑类化合物是一类重要的杂环化合物，包含该结构的化合物通常具有多种多样的生物活性，例如抗菌、抗炎、抗肿瘤以及酶抑制活性等。例如1H-1，2，3-三氮唑类化合物已作为商品应用于防腐剂、农药、光学材料和染料等领域。一些1H-1，2，3-三氮唑基团也是药物分子结构中的活性部分，可作为HIV-1抑制剂、抗菌素和选择性β-类肾上腺拮抗剂、抗病毒药物、抗惊厥剂和IDO抑制剂。4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑化合物也可作为人体蛋氨酸氨基肽酶抑制剂(hMetAP2)，是一种潜在的抗癌药物。此外，氮-1-位芳基取代的1,2,4-三氮唑衍生物ICL670(地拉罗司)作为一种活性的铁络合剂，可以有效的用于体内铁过载的治疗中；另外，含有吡啶环的1,2,4-三氮唑衍生物可以作为细胞色素P450同工酶的潜在抑制剂，已被成功的用于预防和治疗乳腺癌的化学治疗药物之中。

由于三氮唑化合物很难从天然产物中分离提取出来，所以人工合成此类化合物就显得尤为重要。对该类化合物进行合成方法学的研究具有重要的意义。

据现有技术的记载，有关三唑类化合物的制备工艺已经多有报道。例如：Zhang等(“Discovery of Novel Triazole-Based Opioid Receptor Antagonists”,J.Med.Chem.,2006,49,4044-4047)报道了一种新型的含三唑的阿片受体拮抗剂，其中涉及三唑类化合物的制备方法，该制备方法的方程式如下：

CN101781262A公开了4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑的制备方法，以(Z)-β-溴代芳乙烯和NaN₃为原料，二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，在三(二亚苄基丙酮)二钯-4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)体系催化下，经“一锅法”反应获得的最终产物为4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑。

CN102382058A公开了一种N-芳基-氮杂环类化合物的制备方法，以氮杂环化合物和卤代芳烃为原料，以负载铜盐为催化剂，在有机溶剂中，在碱存在下于110℃～150℃，在氮气保护下反应5～23小时，反应结束后反应液分离纯化得到所述N-芳基-氮杂环类化合物。

CN106883191A公开了一种N-取代苯并三氮唑衍生物的制备方法，该N-取代苯并三氮唑衍生物的制备方法具体包括：将苯并三氮唑衍生物、苯胺衍生物、醛类化合物、催化剂和有机溶剂混合均匀，在空气气氛中于80～100℃进行缩合反应，得到所述N-取代苯并三氮唑衍生物。该制备方法原料较多，路线较长，制备过程繁琐。

Kawano Tsuyoshi等(Organic Letters,2009,11,3072-3075)公开了一种CuI催化的芳基碘的直接芳基化反应，但该反应需要在合适的配体存在下进行，其反应式如下所示：

CN105646382A公开了一种1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将单质碘、叔丁基过氧化氢(70％水溶液)、腙以及脂肪胺加入到有机溶剂中，加热至80～100℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物。

此外，Gerard P.等(Chem.Soc Rev.,2009,38,2447-2464)还综述了通过直接地芳基化反应来形成aryl-aryl键的各种方法，为三唑类化合物的合成提供了诸多参考研究渠道。

如上所述，现有技术中已经公开了多种芳基取代的三唑类化合物的合成方法，但这些方法仍存在着一定的缺陷，例如收率较低、底物选择受限、反应条件苛刻等，从而不能满足大量医药或其中间体的合成需求。尤其是从胺类原料起始的合成中，需要多步合成步骤来对底物进行预官能化，区域选择性更差，底物广泛性过窄。

基于对这些方面的考虑，本发明人旨在通过对大量文献的调研和实验考究的结合，研发一种无需配体存在的3,4,5-三芳基取代的三氮唑类化合物的新型合成工艺，进而达到提高产物收率的目的，同时，避免了现有技术中直接芳基化反应采用碘化铜/邻菲啰啉催化体系带来的配体的使用。满足当前药物研发与合成领域的需求。