[发明专利]一种氘代的咪唑并吡嗪类脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂

说明书

本发明公开了如式(I)所示的氘代的咪唑并吡嗪类化合物或其可药用盐及其制备方法。该类氘代的咪唑并吡嗪类化合物是一类脾酪氨酸激酶(Syk)激酶活性抑制剂，能应用于治疗或预防由Syk激酶介导的相关联的各种疾病。

技术领域

本发明涉药物化学领域，具体涉及一种氘代的咪唑并吡嗪类化合物或其 可药用盐及其制备方法，及其该类化合物作为Syk激酶活性抑制剂在治疗疾 病方面的用途。

背景技术

人类酶的最大家族，蛋白激酶包含大大超过500个蛋白质。脾酪氨酸激 酶(Syk)是酪氨酸激酶的Syk家族中的一员，是早期B细胞发育以及成熟 B细胞活化、信号转导和生存的调节剂。

Syk是一种非受体型酪氨酸激酶，存在于多种细胞中，所述多种细胞包 括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜曙红细胞、嗜碱性细胞、嗜 中性细胞、树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、凝血细胞和破骨细胞。Syk 在许多肿瘤细胞中有表达，并与肿瘤发生、发展和转移的许多信号有关。Syk 抑制剂除了可以用来治疗哮喘、风湿性关节炎等免疫性疾病，也可以用来治 疗包括B细胞淋巴瘤和白血病的特定类型的癌症。

GS-9973是Syk激酶活性的抑制剂，目前处于临床II期研究。结构如下：

氘代修饰是改进药物代谢性质的一种非常有潜力的新药开发技术。在该 方法中，设法通过将一个或多个氢原子用氘原子取代从而减慢CYP介导的药 物代谢或减少不期望的代谢物的生成。氘是安全、稳定、不具有放射性的同 位素，与氢相比，氘与碳可以形成更强的键。在某些情况下，由氘形成的增 加的键强度可以积极影响药物的ADME性质，结果可能会明显地延长药物代 谢循环、减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用、提高安全性以及获得 更佳的疗效。现有技术中，氘代的GS-9973类化合物还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种氘代咪唑并吡嗪类化 合物或其可药用盐。

本发明的第二个方面，提供一种所述的氘代咪唑并吡嗪类化合物或其可 药用盐的制备方法。

本发明的第三个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一 方面所述的氘代咪唑并吡嗪类化合物或其可药用盐。

本发明的第四方面，本发明提供了如第三方面所述的药物组合物在治疗 或预防由Syk激酶介导的疾病方面的用途。

为了达到上述目的，本发明提供了一种氘代的咪唑并吡嗪类化合物或其 可药用盐，化学结构如式(I)所示：

其特征在于，其中：

R1-R19各自独立地代表H或D；

优选地，氘在氘取代位置的氘同位素含量大于天然氘同位素含量 (0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地 大于95％，更佳地大于98％。

更优选地，所述的氘代咪唑并吡嗪类化合物选自：