[发明专利]一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法

说明书

本发明公开一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，该方法使用2‑苯基吡啶为起始原料，经过金属催化的胺化，再依次经过氯化和还原反应，制备重要中间体4‑氯‑3‑(吡啶‑2‑基)苯胺，最后在新型微通道反应装置中经过两步连续流，与2‑氯‑1‑甲基‑4‑(甲基磺酰基)苯进行氧化酰胺化反应，制备维莫德吉。本发明中涉及的新型微通道反应装置具有价格便宜、便于运输、清洗方便、传热传质效率更高、更易于工业放大等特点。同时，与已有技术相比，该合成方法起始物料简单廉价易得，工艺简洁，能够有效降低生产成本，适应工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，属于药物化学领域。

背景技术

维莫德吉(Vismodegib)是由瑞士罗氏制药公司驻美国制药厂开发的首个口服的、具有高选择性的Hedgehog信号通路小分子抑制剂。维莫德吉能够结合Smoothened受体并抑制其信号传导。体内、体外研究表明:维莫德吉可通过拮抗Smoothened(SMO)受体，作为潜在的Hedgehog-神经胶质瘤相关癌基因(GLI)信号通路的抑制剂。维莫德吉于2012年1月30日经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Erivedge。该药适用于不能手术或放疗的局部晚期皮肤基底细胞癌患者和肿瘤已转移的患者。因此对其合成方法的研究以及改进具有重要意义。

WO2006028958公开了维莫德吉的合成路线，该方法虽然有效的合成了维莫德吉，但存在以下问题：该方法涉及的Negishi偶联反应使用有机锌试剂，需在严格无水、无氧条件下进行反应，条件较为苛刻。该方法涉及的Suzuki偶联反应，使用的有机硼试剂价格昂贵，生产成本较高。该方法涉及的Stille偶联反应使用昂贵且有毒的有机锡试剂，且需在严格无水、无氧条件下进行反应，条件较为苛刻。

专利CN103910672A和专利CN103910671A公开了维莫德吉及其中间体的制备方法，其和WO2006028958所述方法相比，具有反应条件基本无无水要求，对无氧要求较低等特点。但仍存在以下问题：均以硝基化合物为起始原料，成本较高。尤其是最后的酰化反应，选用相应的羧酸或酰氯为起始原料，利用EDCI或DCC作为缩合剂，增加了合成成本。所用到的DMAP，草酰氯，二氯亚砜，DIEA这类高毒性、强腐蚀性、刺激性以及易燃的试剂。操作比较复杂，后处理繁琐，条件比较苛刻，反应时间较长。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，借助于新型微通道反应装置，以解决现有技术存在的成本较高，反应条件复杂，反应时间过长等问题，并提高反应效率，实现工业化生产。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种采用微通道反应装置制备维莫德吉的方法，包括如下步骤：

步骤(1)：以化合物Ⅰ【2-苯基吡啶】和二苯磺酰亚胺为原料，经金属催化制备得到化合物Ⅱ【N-(苯基磺酰基)-N-(3-(吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺】，

步骤(2)：化合物Ⅱ与氯化剂进行氯化反应得到化合物Ⅲ【N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺】，

步骤(3)：化合物Ⅲ通过还原反应得到化合物Ⅳ【4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺】，

步骤(4)：化合物Ⅳ与氯化剂分别同时流入微通道反应装置中的第一微结构反应器中反应；

步骤(5)：步骤(4)得到的的流出液与化合物Ⅵ【2-氯-1-甲基-4-(甲基磺酰基)苯】分别同时流入微通道反应装置中的第二微结构反应器中进行氧化酰胺化反应，从而连续制备维莫德吉。