[发明专利]一种MOF-磁性石墨烯杂化材料及其在手性拆分和体外细胞毒性方面的应用

说明书

本发明公开了一种MOF‑磁性石墨烯杂化材料的合成方法：首先制备氧化石墨烯和磁性四氧化三铁微球，并在室温下制备Fe₃O₄/聚多巴胺复合纳米颗粒；然后采用一步常压合成法，将Fe₃O₄/聚多巴胺分散在氧化石墨烯溶液中，逐步加入一水合醋酸铜，S‑苹果酸和4,4’‑联吡啶的甲醇/水溶液，制得MOF‑磁性石墨烯杂化材料。该材料具有分散性好，结构性质稳定，合成方法简单快捷等优点。同时本发明研究了该材料对药物盐酸普萘洛尔的手性识别能力，利用材料的可重复使用性能，分别对R‑和S‑盐酸普萘洛尔对映异构体进行制备；并采用CCK‑8法对拆分后的R‑和S‑盐酸普萘洛尔进行肺腺癌细胞A549的毒性检测，比较对映异构体的作用差异。

技术领域

本发明涉及纳米材料与毒理学交叉领域，尤其是涉及一种MOF-磁性石墨烯杂化材料，本发明还涉及MOF-磁性石墨烯杂化材料在对盐酸普萘洛尔对映体手性拆分和体外细胞毒性方面的应用。

背景技术

手性化合物尤其是手性药物的分离在药物研究和医药工业发展方面具有重要意义。手性药物指的是一些由手性化合物组成的具有药理活性的药物，由于对映体不同的立体构型，其相互作用也大不相同，使得手性药物不同的构型表现出来的药理活性、代谢过程及速率、毒性等动力学特征也大为不同。服用外消旋药物具有极大的潜在危险性，例如沙利度胺作为一种镇定剂，它的R-异构体的代谢物无毒性且有着很好的镇静止呕作用，但是它的S-异构体的两种代谢物却有胚胎毒性以及致畸性，这就是20世纪60年代震惊国际的“反应停”事件。又例如非甾体抗炎镇痛药布洛芬，其药理活性主要是由(S)-布洛芬产生，(R)-布洛芬不仅活性低，而且有毒副作用；所以，国际上一些厂家已经或正在把(S)-布洛芬推向市场，以替代外消旋布洛芬。目前，(S)-布洛芬的制备方法可分为外消旋体拆分和不对称合成法两大类，但均存在手性拆分试剂或手性催化剂价格昂贵、制备路线长、涉及化学物种多、ee%值低等诸多缺点。因此，手性药物的拆分方法，对单一药物对映体的活性研究具有重要意义。

手性化合物的拆分方法有结晶拆分法、动力学拆分、化学拆分法、膜拆分法、酶拆分法、萃取拆分法和色谱拆分法，其中色谱拆分法应用最为广泛，这主要是由于其简便快捷且分离效果好而被认为是手性异构体拆分最有效的方法。磁性固相萃取（MSPE）是用磁性材料或者可以磁化的材料作为吸附剂的一种在外加磁场下能实现被富集物质与基质快速分离的方法。磁性固相萃取与传统的固相萃取相比，萃取时间缩短，有机溶剂用量减少，而且也少了样品过滤离心的过程，因此在样品前处理过程中应用非常广泛。金属有机骨架化合物（MOF）作为一种新型的多孔功能材料，因其具有较高的比表面积、丰富的拓扑结构、稳定的孔结构以及孔道表面可修饰等特点，使得它在气体储存、催化剂、吸附分离等诸多领域都具有非常广泛的应用前景。而手性MOFs由于具有手性官能团或敞开的手性孔穴等特点，使其在手性识别领域有着广泛的应用潜能，并为外消旋体的拆分提供了一个新的有效途径。磁性功能化的手性MOFs不仅具有磁性材料的磁学性能，还有多孔材料的特性，具有手性识别能力，利用磁性固相萃取技术，结合HPLC手段，对其选择富集性能进行评价，可实现对手性药物的富集及与其对映体的直接快速分离、制备，弥补了色谱法中存在的手性柱价格昂贵、流动相成本高等不足。

细胞毒性是化学物质（药物）作用于细胞基本结构/生理过程，如细胞膜或细胞骨架结构，细胞的新陈代谢过程，细胞组分或产物的合成、降解或释放，离子调控及细胞分裂等过程，导致细胞存活、增殖或功能紊乱所引发的不良反应。有研究显示化学物质体外细胞毒性与其引起的动物死亡率及人体死亡的血药浓度都存在良好的相关性。化学物质产生的损伤和死亡，最终可表现为细胞水平上的改变，由此推测体外细胞毒性可以预测体内急性毒性。