[发明专利]肝脏靶向药物

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，更具体涉及一种肝靶向药物。

背景技术

肝病是一种常见的危害性极大的疾病，常见肝脏疾病包括乙肝、甲肝、丙肝、肝硬化、脂肪化、肝癌、酒精肝等。现在临床治疗肝脏疾病的药物，大部分都不是靶向的，除可进入肝脏，还可以进入到身体的其他部位，带来不必要的副作用。临床上治疗肝脏疾病或与肝脏疾病有关的已经获批的药物，如乙肝治疗的核苷 (酸)药物，治疗肝癌、丙肝、肝硬化等药物，都由于非靶向性产生不必要的副作用；有些临床实验失败的药物，不是因为疗效，而是因为副作用太大，使其不能够应用于临床。

肝脏靶向药物的研究是一个热点，肝脏靶向药物不但可以使药物的疗效提高，而且可以减少副作用。近年来，各种肝靶向药物治疗肝脏疾病均取得很大进展，载体选择、运输途径、释放途径日趋多样化。肝靶向给药系统主要包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理靶向制剂。被动靶向制剂，如脂质体等纳米颗粒药物；主动靶向制剂，如半乳糖受体及三硝基苯基-抗生物素蛋白链菌素介导的肝主动靶向制剂。除以脂质体外为代表的被动靶向制剂外，主动靶向的药物制剂还很少见，研究主要集中在大分子药物的靶向研究，如蛋白质药物，核酸药物等。主动靶向分子也用于纳米药物的靶向研究，增加纳米药物对肝脏的靶向作用。据报道，常用于肝脏的靶向分子有甘草次酸和甘草酸，两者均有较好的肝组织分布特征。 Negishi证实了大鼠肝细胞膜上含有甘草次酸及甘草酸结合位点，随后的研究也证实甘草次酸/甘草酸修饰的载体有趋肝性。因此，甘草次酸/甘草酸可作为肝靶向载药系统中的导向基团。细胞膜的糖受体，包括甘露糖、葡萄糖、和半乳糖等和肝肿瘤的叶酸受体等，虽然体外的细胞学研究和动物体内研究报道了这些分子的靶向作用，但是这些主动靶向应用于临床的还很少。

去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoproteinreceptor，ASGPR)亦称半乳糖受体，是哺乳动物肝实质细胞特有的一种高效内吞受体，可专一性识别、结合并内吞循环血液中一些末端带有半乳糖残基或乙酰半乳糖胺残基的寡糖或寡糖蛋白，并与之结合，主动转运至肝细胞内部，使其在肝细胞内进行代谢。其中，乙酰半乳糖胺与ASGPR结合的亲和性比半乳糖胺高约50倍左右。ASGPR广泛地应用于肝靶向药物的研究中，但是目前为止，ASGPR主要应用于小干扰核酸(siRNA) 分子药物的研究中，2010年，Akinc等证明乙酰半乳糖胺修饰的脂质体可以实现高效的siRNA体内肝脏递送。一方面，在本领域已经被验证了，靶向分子可能(有的确实)会影响其所连接的药物分子的活性；另一方面，连接了药物分子的靶向分子的靶向效果也会一定程度被削弱；在一方面，靶向分子和药物分子采用何种连接方式能够使二者的功能均得到较好的发挥也并非通过简单地有限次实验能够轻易获知。也就是说在公开之前，本领域技术人员无法预测某种未使用过的靶向分子和药物分子的连接方式是否能获得令人满意的效果。

基于对于已经在临床应用的治疗肝脏疾病的小分子药物，尚未有人考虑到可以用半乳糖胺修饰来改善其靶向性，进而改善药物功效和减少副作用；此外，单个分子的半乳糖胺的靶向作用也十分有限；因此发明人实施并公开了本发明的内容。

发明内容

为解决上述问题，本发明的一个目的在于提供一种药物，该药物的设计原理为乳糖化衍生物或合成大分子与相关药物结合后，能将药物靶向转运至肝脏，既增强了药物的疗效，又减少了药物对其他非靶组织的毒副反应。由于单个分子的半乳糖胺的靶向作用有限，本发明采用多价糖分子作为肝脏的靶向分子。

本发明的另一个目的在于提供一种半乳糖胺在制备肝脏靶向药物中的用途。

本发明提供了一种药物，该药物为连接了半乳糖胺的化学小分子药物。本发明所述的化学小分子药物为治疗或辅助治疗肝脏疾病或肝脏相关疾病的药物，所述的肝脏疾病包括但不限于肝癌、病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、高脂血症、肝脏遗传性疾病等。

优选地，所述的半乳糖胺为乙酰半乳糖胺；

更优选地，所述的半乳糖胺为三价乙酰半乳糖胺，其基本结构式如式Ⅰ所示；其中，n＝0-50，X1、Y1、Z1、X2、Y2、Z2、X3、Y3、Z3可以为氢基、乙酰基中的任一种；其中，链接三个乙酰半乳糖胺的碳链上可以带有亚氨基、氧基或羧基基团中的一种或多种。

优选地，所述的化学小分子药物包括但不限于甲状腺素T3、索拉菲尼、紫杉醇、瑞戈非尼、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂、肝炎病毒的DNA(RNA)聚合酶抑制化合物等。