[发明专利]Elagolix的关键原料化合物C的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法。

背景技术

子宫内膜异位症(EMs)是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经由输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。

子宫内膜异位症是育龄期女性较为常见的临床良性疾病，其发生率达10.0％，且呈明显之上升趋势，该病以痛经、盆腔疼痛及不孕不育为主要特征，严重影响女性的生殖健康和生活质量。据估计，在全球范围内，多达1.76亿女性受子宫内膜异位症困扰。

目前，尚无任何药物能够治愈子宫内膜异位症。在临床上，目前该病通过口服避孕药、非甾体类抗炎药、阿片类药物、促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂进行管理。当这些药物治疗失败后，常常采用手术干预(例如，剖腹手术或腹腔镜手术)，但这些措施仍然无法治愈子宫内膜异位症。

Elagolix是一种口服GnRH拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平。由于出色的III期临床实验结果，2017年10月29日，美国FDA加速审评该品种，由10个月的审评周期提前到6个月。

化合物C是合成Elagolix非常关键的起始原料，因此，对它的合成研究有着非常重要的意义。其中化合物C的结构为：

在化合物C的传统合成方法中，所用的一些原料并非基础化工原料，这些原料不仅不常见，而且价格昂贵，使得化合物C的合成成本太高，不适合工业化大生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单、高效、成本低、产率高且适合工业化大生产的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法。

本发明的目的通过如下技术方案实现：一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，它包括以下步骤：

(1)中间体A的合成：3-氟-三氟甲苯与有机锂试剂以及DMF在四甲基乙二胺、二异丙醇胺参与的条件下反应得中间体A；其中，中间体A的结构为：

(2)中间体B的合成：将步骤(1)所得的中间体A与烷氧基胺盐酸盐或者盐酸羟胺发生肟化反应得到中间体B；其中，中间体B的结构为：

(3)化合物C的合成：将步骤(2)所得的中间体B进行还原得到化合物C；其中，化合物C的结构为：

其中，本发明的具体合成路线如下：

较之现有技术而言，本发明的优点在于：本发明化合物C的合成方法，以价格低廉的商业化基础化工原料3-氟-三氟甲苯作为起始原料，经过3步化学反应得到目标产物化合物C，避免使用成本高且不易得的起始原料，大大降低了目标产物化合物C的合成成本，具有纯化简单、成本低、效率高、得率高、适合工业化大生产的优点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明内容进行详细说明：

一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，它包括以下步骤：

(1)中间体A的合成：3-氟-三氟甲苯与有机锂试剂以及DMF在四甲基乙二胺(TMEDA)、二异丙醇胺(DIPA)参与的条件下反应得中间体A；其中，中间体A的结构为：

(2)中间体B的合成：将步骤(1)所得的中间体A与烷氧基胺盐酸盐或者盐酸羟胺发生肟化反应得到中间体B；其中，中间体B的结构为：

(3)化合物C的合成：将步骤(2)所得的中间体B进行还原得到化合物C；其中，化合物C的结构为：

其中，步骤(1)的具体操作方法为：

将3-氟-三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺溶于无水有机溶剂A中，在-20～-80℃(优选在-70～-78℃)条件下加入有机锂试剂，在此温度下反应1-8h(优选为反应2-3h)后，加入DMF，在此温度下继续反应0.5-8h(优选反应1-2h)，然后慢慢升到室温，之后用饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层浓缩干燥得到中间体A；其中，所述3-氟-三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺、有机锂试剂以及DMF的摩尔比例为1:0.8-5.0:0.01-3.0:0.8-5:1.0-5.0，优选为1:1.1:0.05:1.1:1.5；

所述无水有机溶剂A为无水THF、无水正己烷或无水甲苯中的一种，优选为无水THF；