[发明专利]一种药用辅料槐糖脂在医药领域的应用

说明书

技术领域

本申请属于药用辅料领域，具体涉及到一种药用辅料槐糖脂在医药领域的应用，可以添加到乳剂中作为乳化剂、分散剂及稳定剂的药用辅料。

背景技术

槐糖脂作为一类表面/界面/抗肿瘤活性优良的生物表面活性剂，在医药等领域有着巨大的开发潜力和应用前景，微生物天然合成的槐糖脂，是由一系列结构类似物组成的混合物，其主要分为酸型和内酯型两大类。一般来说，内酯型槐糖脂具有较高的亲脂性，具有降低液体表面张力的能力，其抑菌、抗癌等活性较高；酸型槐糖脂的水溶性较好，具有更好的水溶性和发泡能力，是优良的乳化剂、发泡剂和分散剂。作为一类生物表面活性剂，槐糖脂不仅具有渗透、润湿、乳化、增溶、消泡等化学表面活性剂所具有的特征，还有自己独特的理化特性和良好的生物活性。

依托泊苷(Etoposide,ETO)是抗肿瘤植物成分鬼臼脂的半合成衍生物，具有广谱抗癌活性和相当高的治疗指数，为国际上公认的新型抗肿瘤药物。国内外上市的依托泊苷制剂主要是非水溶液注射剂和口服胶囊，临床应用中不同程度的存在注射给药血管刺激性大，口服生物利用度低等剂型缺陷。注射依托泊苷亚微乳(Etoposide submicron emulsion,ESE)是随着新辅料、新技术、新载体的不断涌现而出现的新剂型，其是一种由油、水和表面活性剂组成的粒径在100-1,000nm之间的热力学不稳定系统。该剂型通过延长药物在血液中的迟滞时间来提高药效。

现今常用的乳化剂分为天然乳化剂和合成乳化剂。

(1)天然乳化剂：如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。这些天然乳化剂降低界面张力的能力不强，但它们易形成高分子膜而使乳滴稳定。明胶及其他蛋白质类乳化剂的带电状况受溶液pH值的影响，在其等电点时稳定性最差。天然乳化剂的优点是无毒、价廉，缺点是一般都存在批间差异，对大量生产很不利。

(2)合成乳化剂：合成的乳化剂品种较多，分为离子型和非离子型两大类。纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦(亲油性)、聚山梨酯(亲水性)、聚氧乙烯脂肪酸酯类(商品名Myrj，亲水性)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(商品名Brij，为亲水性)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(聚醚型)、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一般认为没有毒性，静脉给药有一定的毒性，其中pluronicF68的毒性很低。这些表面活性剂一般都有轻微的溶血作用。

非离子型表面活性剂吐温80属于合成乳化剂，为一种常用药用辅料，在中药注射剂中常作为增溶剂或澄清剂提高中药有效成分的水溶。通过考察药辅成分发现，依托泊苷常规剂型和新剂型均有表面活性剂吐温80的存在。

长期临床实验证明吐温80可引发溶血和过敏等不良反应。静脉抗肿瘤药依托泊苷和多西他赛、维生素K1注射剂、麻醉药依托咪酯中均含有的吐温80所引发过敏反应发生率约为5％～40％。2006年我国发生的鱼腥草注射液中毒事件的过敏原因也是作为助溶剂的吐温80。随着中药制剂的广泛使用，患者接触吐温-80的机会增多，不良反应发生率也呈上升趋势。所以开发安全可靠的药用辅料已变得刻不容缓。

综上，寻找安全新型的表面活性剂开发依托泊苷新剂型以降低吐温80的不良反应，具有重要的理论意义和应用价值，值得科研工作者的关注。本发明考察了酸型/内酯型槐糖脂对依托泊苷亚微乳中吐温80的替代效果，获得了毒性低，药效高，生物相容性好，稳定性高的依托泊苷亚微乳制剂，一定程度上降低吐温80的用量和减少其带来的副作用。

发明内容

本发明的目的是提供可用于不同乳剂生产的表面活性剂类药用辅料，可显著提高主药的稳定性，延缓主药的降解速率。

本发明槐糖脂是由很多槐糖脂分子所组成的混合物。这些槐糖脂分子有一个共同的特征，分子由亲水性和疏水性两部分组成。亲水性部分是槐糖(两个葡萄糖分子以β1,2糖苷键结合)，疏水性部分是饱和或不饱和的长链ω-/ω-1羟基脂肪酸，这两部分以糖苷键相连。而它们的区别在于它们所含脂肪酸碳链的长度不同、饱和或不饱和的程度不同、槐糖部分乙酰化的程度和乙酰化位置不同，以及是否存在内酯化作用。

本发明所述槐糖脂均由非致病性微生物发酵获得，槐糖脂具有降低液体表面张力，是生物表面活性剂的一种，可替代吐温80作为乳化剂。

所述槐糖脂包括内酯型槐糖脂、酸型槐糖脂中的任意一种或其混合物。

所述内酯型槐糖脂的结构式为: