[发明专利]一种盐酸鲁拉西酮的合成方法

说明书

本发明涉及一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：A．如式Ⅰ所示的环己烷二甲醇磺酸酯、如式Ⅱ所示的苯并异噻唑哌嗪、碳酸钾、甲苯反应生成如式Ⅲ所示的中间产物；B．如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的降冰片二甲酰亚胺、碳酸钾、水反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮；C．鲁拉西酮成盐反应得到盐酸鲁拉西酮。本发明的盐酸鲁拉西酮的合成方法安全环保，反应收率高。

技术领域

本发明涉及一种用于制备盐酸鲁拉西酮的工艺方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

盐酸鲁拉西酮(lurasidone hydrochloride，商品名为Latuda)是由日本住友制药公司开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。结构式如下：

现有的合成盐酸鲁拉西酮的方法是环己二甲基二甲磺酸酯和3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑反应生成季铵盐中间体，再与降冰片二甲酰亚胺反应生成鲁拉西酮粗品，然后成盐得到盐酸鲁拉西酮。这种方法，缩合反应时必须使用四丁基溴化铵、冠醚类、吲哚类的相转移催化剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种安全环保，反应收率高的盐酸鲁拉西酮的合成方法。

本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：

A.如式I所示的环己烷二甲醇磺酸酯、如式II所示的苯并异噻唑哌嗪、碳酸钾、甲苯反应生成如式Ⅲ所示的中间产物，反应式如下：

B.如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的降冰片二甲酰亚胺、碳酸钾、水反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮，反应式如下：

C.鲁拉西酮成盐反应得到盐酸鲁拉西酮。

上述水的质量是所述环己烷二甲醇磺酸酯质量的8％至12％。

上述环己烷二甲醇磺酸酯与所述苯并异噻唑哌嗪的摩尔比为1:1～1.2。

上述步骤A和步骤B中，所述环己烷二甲醇磺酸酯与所述碳酸钾的摩尔比均为1:2～2.2。

上述甲苯的质量是所述环己烷二甲醇磺酸酯质量的10倍至15倍。

上述环己烷二甲醇磺酸酯与所述降冰片二甲酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2。

上述步骤A中，搅拌，升温至回流，保持回流12小时至14小时。

上述步骤B中，降温至60℃至70℃加入反应物，保持回流11小时至13小时，降温至60℃至70℃，加入水，搅拌20分钟至40分钟，静置分层，取有机相加入水洗涤，搅拌20分钟至40分钟，静置分层，取有机相减压浓缩至无甲苯，加入异丙醇，升温至回流，保持20分钟至40分钟，降温结晶，离心，得到鲁拉西酮精制品。

上述步骤C中，鲁拉西酮精制品与异丙醇加入反应釜中，搅拌，升温至全部溶解后，降温，滴加稀盐酸溶液，滴加完毕后，降温至5℃至15℃，保持搅拌1小时至3小时，离心，得到成品。

本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种采用上述盐酸鲁拉西酮的合成方法所制得的盐酸鲁拉西酮。

本发明具有积极的效果：本发明的盐酸鲁拉西酮的合成方法中的中间产物是以季胺盐的形式存在，而反应的有机溶剂是甲苯，因此是固液两相反应，需要使用相转移催化剂，本发明通过长期的摸索发现使用适量的水即可作为相转移催化剂替代相关文献报道的四丁基溴化铵、冠醚类、吲哚类的相转移催化剂。水做相转移催化剂成本低，取材方便，且后处理简单便捷，安全环保，最重要的是还可以提高5％至10％的反应收率，对于工业化生产具有极为重要的意义。