[发明专利]一种增加化疗药物Gemcitabine对膀胱癌细胞的敏感性的药物组合物

说明书

本发明公开PP2A抑制剂LB100和化疗药物Gemcitabine联合作用能够抑制膀胱癌肿瘤细胞的生长。具体采用的方法是对T‑24、RT‑4等膀胱癌细胞进行不同时间和浓度梯度的加药处理，而后进行细胞活力检测，发现加入LB100能够提高Gemcitabine对膀胱癌细胞的药物敏感性。同时，体内小鼠成瘤实验证实LB100和Gemcitabine两种药物联用能够明显抑制肿瘤的生长。因此，在临床上两种药物的联用能够达到有效治疗膀胱癌的目的。

技术领域

本发明仅涉及用PP2A磷酸酶抑制剂LB100增加化疗药物Gemcitabine对膀胱癌细胞的敏感性，来达到治疗膀胱癌的目的，属于细胞生物学和医疗技术领域。

背景技术

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，发病率居泌尿系统恶性肿瘤的首位。近年来其发病率呈现不断增高的趋势。临床上70％左右的膀胱癌患者确诊时为非肌层浸润性胱癌(nonmuscle invasive bladder cancer,NMIBC)，其主要治疗方法为经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor,TUR-Bt)，但术后复发率高是导致手术治疗失败的主要原因。然而，TURBT术后70％左右的患者会有肿瘤复发，且有25％的患者复发后发展为肌层浸润性膀胱癌。术后易复发及复发后恶性程度增高是膀胱癌死亡的主要原因，目前预防NMIBC患者术后复发及进展的最有效办法是在TUR-Bt术后辅以膀胱灌注免疫抑制剂或化疗药物。常用的膀胱内化疗及免疫治疗药物包括顺铂(cisplatin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、卡介苗(BacillusCalmette-Guerin，BCG)、干扰素-α等。尽管膀胱灌注和化疗药物在短期具有一定的疗效，但是这些方法疗效有限且具有严重的局部损伤和全身毒副作用如出血性膀胱炎、造血和免疫功能抑制等，严重地影响了患者的生活质量。鉴于目前膀胱癌灌注药物和化疗药物疗效的不稳定性及其显著的毒副作用。因此，寻找安全而有效的膀胱癌治疗药物已经成为肿瘤治疗领域研究的热点和难点。

Protein phosphatase 2(PP2A)是一种主要的丝氨酸和苏氨酸磷酸酶，它由催化亚基、结构亚基、调节亚基三聚体构成。结构亚基存在PPP2R1A和PPP2R1A两个同源异构体，催化亚基存在PPP2CA和PPP2CB两个同源异构体，而调节亚基存在许多同源异构体，划分为四个家族，在不同的细胞系中调节亚基是存在差异，但他们在C末端都有一段保守序列。PP2A是一种多功能性酶，底物为众多体内的转录因子和蛋白激酶；酵母、果蝇和小鼠的动物模型的研究中已经发现，PP2A参与了DNA复制、基因表达、细胞周期、细胞代谢、细胞分化及凋亡等一系列细胞活动过程，同时它又在信号转导的级联反应中与其他磷酸化酶和激酶相互作用，构成调节大分子调控下游信号的转导。催化亚基活性主要由转录后水平磷酸化和甲基化的状态调控。尤为重要的是，近年来许多实验室研究发现，PP2A可以作为药物的一个靶标，通过小分子化合物或内源性抑制剂使其催化亚基磷酸化或去甲基化而失活，从而达到杀手肿瘤细胞，稳定肿瘤的目的。gemcitabine作为临床广谱抗癌药，也是膀胱癌临床一线抗癌药物，对癌症晚期患者有较好的疗效，但短期内，人体会产生强烈的耐药性。目前gemcitabine联合cisplatin来治疗晚期尿道上皮癌效率高，不良反应可耐受。虽然cisplatin可以降低细胞对gemcitabine的耐药性，但是两种化疗药物的同时使用，会增加肝脏的压力，对身体的毒副作用明显。

发明内容

本发明涉及治疗膀胱癌肿瘤的药物的新发现，目的是提供蛋白磷酸酶PP2A抑制剂LB100和化疗药物gemcitabine的共同作用对膀胱癌肿瘤细胞的抑制作用，从而达到协同gemcitabine治疗膀胱癌的效果。