[发明专利]三氮唑吡啶甲酰甘氨酸类化合物、其法及医药用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类三氮唑吡啶甘氨酸类化合物(I)。该类化合物具有良好的脯氨酰羟化酶抑制活性，可以稳定细胞内缺氧诱导因子，增加内源性促红细胞生成素的生成和分泌，促进红细胞生成。本发明还涉及该类化合物的制备方法，含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制脯氨酰羟化酶的药物或制备促进生成内源性促红细胞生成素的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体涉及一类三氮唑吡啶甘氨酸类化合物，该类化合物具有良好的脯氨酰羟化酶抑制活性，可以明显增加促红细胞生成素的生成和分泌，从而促进红细胞生成，可应用于治疗或预防贫血症如慢性肾性贫血以及缺血性疾病如缺血性脑卒中、心肌缺血等相关疾病。

背景技术

贫血一般是指导致血液中氧水平降低的血红蛋白或红细胞异常导致的疾病。慢性疾病性贫血是医学领域中最常见的综合征之一，例如慢性肾性贫血。肾性贫血是指由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素(EPO)的相对或者绝对不足导致的贫血(J Am Soc Nephrol19(2008)7 1389-95)，以及尿毒症患者血浆中的一些毒性物质通过干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血。在慢性肾病(CKD)(J Am Soc Nephrol 15(2004)3 708-716)人群中肾性贫血的发病率非常高，其有效治疗对慢性肾病患者的预后及生存质量有着重要影响。当贫血是由于相关营养不良引起时，可以给予铁剂、叶酸及维生素B12治疗。但是，当贫血是由于EPO分泌不足引起时，单是营养治疗难以起到相应作用，此时需给予红细胞生成刺激剂(ESAs)进行治疗。红细胞生成刺激剂主要可以分为rhEPO及其生物类似物、多肽类红细胞生成刺激剂、HIF稳定剂、GATA抑制剂和造血细胞磷酸酶(HCP)抑制剂抑制剂(Med.Chem.Commun.7(2016)1271-1284)。

在生理条件下，内源性的EPO表达水平和体内的氧分压有关，EPO基因的表达受到HIF-1α/2α的调控。我们可以通过稳定体内HIF-1α/2α的含量，来增加内源性EPO的表达，从而达到治疗肾性贫血的目的。HIF稳定剂中(Bioorg Med Chem Lett 19(2009)21 6192-5)，脯氨酸羟化酶2抑制剂研究最为火热(ACS Medicinal Chemistry Letters 1(2010)9 526-29)，如FG-4592、AKB-6548等8个小分子已进入临床研究(Med.Chem.Commun.7(2016)1271-1284)。脯氨酸羟化酶亚型PHD2是影响HIF稳定性的关键性负调节酶，也是目前研究较多的PHD亚型。通过抑制PHD2，可以稳定HIF-1α和HIF-2α，继而上调内源性EPO基因的表达，提高体内EPO的含量(Biochem Biophys Res Commun 351(2006)1 234-9)。脯氨酸羟化酶抑制剂具有口服有效的优势，且在调控EPO生成的同时还能促进体内铁吸收和利用，具有极好的市场开发前景。

低氧诱导因子-α(HIF-α)是体内存在的一个转录因子(ACS Chem Biol 11(2016)92492-8)，调控着许多基因的表达，包括促红细胞生成素(EPO)基因。然而，脯氨酰羟化酶(PHD)能够羟基化HIF-α特定的氨基酸残基，进而HIF-α被泛素化降解，阻断下游基因的表达。因此，抑制PHD能稳定HIF-α从而达到上调EPO，治疗贫血的目的(Blood 110(2007)62193-6)。在低氧条件下，HIF-α可稳定存在并入核，与ARNT、P300形成聚合体并与低氧应答元件(HRE)结合(Toxicol Sci 132(2013)2 379-89)，启动下游基因的表达，因此上调EPO基因的表达。然而在常氧条件下，并在α-酮戊二酸的作用下，PHD将HIF-α特定的脯氨酰残基羟基化，羟基化的脯氨酰残基能被pVHL识别随后被泛素化降解。抑制PHD能够阻断HIF-α的羟基化，从而稳定HIF-α促使下游基因的表达(Journal of medicinal chemistry 56(2013)23 9369-402)。