[发明专利]一种用于放疗防护的3D交联透明质酸盐凝胶的制备方法及其产品

说明书

本发明提供了一种用于放疗防护的3D交联透明质酸盐凝胶的制备方法：（1）将透明质酸盐与交联剂在碱性溶液中，在0‑10℃下静置反应0.5‑20 h，得到凝胶A；（2）然后将凝胶A在30‑60℃下静置反应0.5‑24 h，得到凝胶B；（3）最后将凝胶B在10‑40℃下静置反应0.5‑20 h，然后经过透析、制粒，得3D交联透明质酸盐凝胶；所得凝胶中交联透明质酸的含量为10 mg/mL‑50 mg/mL。本发明制得的3D交联透明质酸盐凝胶可用于但不限于制备肿瘤放疗隔离防护剂。本发明采用“低温‑高温‑低温”三步交联，每个温度下透明质酸分子间形成一个交联方向，实现多方向多空间交联，交联效率高；制备的交联透明质酸凝胶具有更稳定的3D结构，质地致密，抗酶解能力更好，耐射线辐射，安全性高。

技术领域

本发明属于交联透明质酸制备领域，特别涉及一种交联透明质酸盐凝胶的制备方法。

背景技术

透明质酸(HA)，是由(1→3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖-(1→4)-O-β-D-葡糖醛酸双糖重复单位所组成的直链多聚糖，其广泛存在于皮肤、眼玻璃体、软骨和关节滑液等许多结缔组织中，起到保湿、营养和修复等生理作用。透明质酸具有良好的理化性能和生物相容性，因此广泛应用于美容整形、隔离防护、眼科手术、关节腔注射、手术防护等领域。但是它在体内容易受到透明质酸酶的作用而迅速降解，体内存留时间短。为了延长其体内持续时间，常将透明质酸进行交联，使其对自由基、热和透明质酸酶的降解作用有更强的抵抗力。透明质酸分子上有多个位点可以进行化学修饰，如羧基、5位羟基等。

目前市场上常见的透明质酸凝胶产品多是采用1,4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE）、二乙烯基砜（DVS）等作为交联剂。传统的交联技术为了延长体内降解时间，常加入大量交联剂以提高交联度。但是上述交联剂多具有毒性或致癌性，大量交联剂的加入相应的也会增加产品风险，不利于产品安全。

近年来，也涌现出其它一些改进交联透明质酸降解性质的制备方法。例如公开号为CN 102757572 A的专利、公开号为CN 105713211 A的专利、授权公告号为CN 102321258B的专利等，这些专利或通过使用新的交联剂（如天然氨基酸），或通过降低反应物浓度，或通过引入其它物质（如季铵碱）等方法，来提高交联透明质酸的交联度和安全性。这些方法均为一步交联反应，并且实际操作过程中常需要引入新的化合物或有机溶剂，有一定的安全隐患。

两步交联反应制备交联透明质酸凝胶也是一种有效的改进凝胶性能的方法。

公开号为CN 104761735 A的专利发明了一种具有抑制透明质酸酶活性的交联透明质酸钠凝胶的制备方法。该方法采用两步交联，首先酸性条件下将透明质酸酶抑制剂引入透明质酸钠分子，然后再在碱性条件下将引入透明质酸酶抑制剂的透明质酸钠分子进行交联。本方法所得凝胶虽然自身具备抗酶解分子，但是没有考虑凝胶性质（例如黏弹性）的控制和降低交联剂用量。

公开号为CN 103146003 A的专利中提到一种低温二次交联透明质酸钠凝胶的制备方法，以1,4-丁二醇二缩水甘油醚为交联剂，采用二次交联方法，第一次交联温度2-15℃静止反应24-120 h，第二次交联温度30-50℃反应0.5-3 h。本方法低温交联时间过长。

公开号为CN 104086788 B的专利发明了一种二次交联制备注射用透明质酸钠凝胶的方法：将透明质酸与交联剂在pH＞10的条件下反应得凝胶X；将透明质酸与交联剂在pH＞9的条件下反应得凝胶Y；将凝胶X与凝胶Y混合，再次进行交联，经过调节pH至中性和透析，得注射用修饰透明质酸钠凝胶。

公开号为CN 101107270 A的专利发明了一种用二乙烯基砜交联透明质酸的方法，该方法提到了三种温度的交联。但是该发明水凝胶主要用于药用载体、赋形剂或稀释剂，化妆品用途或美容用途。主要强调制备的凝胶具有更高的均质性、增强的柔软性、和/或更容易的可注射性，并没有涉及凝胶的耐酶性和体内存留时间。