[发明专利]作为治疗剂的寡核苷酸类似物的设计

说明书

本申请是申请号为201180052285.8，申请日为2011年8月25日，发明名称为“作为治疗剂的寡核苷酸类似物的设计”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本案请求于2010年8月30日提出申请的美国临时专利申请案第61/402,380号的权益。前述申请的完整教导以引用方式并入本文。

背景技术

先天免疫力于身体对抗原核病原及真核病原，诸如病毒、细菌、真菌、寄生虫等的防御上扮演关键性要角。确实，由病毒所引起的急性感染及慢性感染造成全球重大公共卫生危机，且仍有显著医疗缺口未能满足。除了传染病之外，病毒引发全球所有癌症15至20％，包括肝癌、子宫颈癌、及胰癌，各自导致显著死亡率及罹病率。除了病人受苦之外，病毒性疾病也导致重大医疗成本支出与生产力的丧失。举例言的，全球有五亿至六亿人慢性感染B型肝炎病毒(HBV)及C型肝炎病毒(HCV)，及每年有一百万至两百万人死于病毒诱发的肝硬化及肝癌。全球有数以万计的病人迫切需要肝脏移植。人类乳突瘤病毒感染导致子宫颈癌，人类免疫缺乏病毒(HIV)感染相关卡波西氏肉瘤也已有明确的文献记载。泛流行性感冒的特征是于人类有高致死率及高发病率，且由于对流感的新抗原亚型缺乏既存的免疫力，造成感染程度及致病性增高。抗病毒药不仅可能减缓流感的传播，同时最终也将成为解决的道。

虽然疫苗可用于对抗有限数目的病毒作为预防的道，但疫苗对已感染者并无实际疗效。此外，对抗某些病毒的疫苗(例如流感疫苗)对于大流行时的致死率并无显著效果，原因在于已经辨识出新的人类流感病毒种系的后，需要时间才能生产出足够剂量的适当疫苗。

结果，人类的抗病毒防御几乎全然仰赖抗病毒药的使用。不幸地，许多医疗上重要的病毒(特别是RNA病毒)危险性高，无法以模型系统作试验，或无法传递作潜在候选药物测试。又复，也已发现病毒也持续地演化出更高明的策略来躲避宿主的免疫反应，且通过各种机转来发展抗药性。

目前已经发展多种抗病毒药呈病毒聚合酶、蛋白酶、接合酶、及进入抑制剂。但设计来抑制病毒生长的药物也对宿主细胞具有不良效应，原因在于病毒的生命周期是与正常的宿主细胞功能相嵌合。适合用于抗病毒介入的病毒性标靶有限更进一步使得抗病毒药的发现变复杂化。结果，尽管抗病毒研究已经接近五十年，但抗病毒药的武器仍然少得可怜，全球市场上只有约34种抗病毒药，大部分是对抗HIV及疱疹病毒。此外，目前用于若干慢性病毒性疾病包括HCV及HBV的治疗选项仍然极为有限且极具挑战性。确实，当治疗停止时病毒性反跳，药物诱发毒性，及在抗病毒药的选择压力下抗药性种系的出现仍然持续成为目前抗病毒治疗的重大问题。罕见能够完全根除病毒，且至多只出现在一小群的病人，原因在于目前抗病毒治疗所产生的抗病毒反应不足且不持久。

确实需要发展出具有其它抗微生物策略的新药。

发明内容

发明人发现某些短寡核苷酸化合物具有潜力能够刺激先天免疫反应，造成IRF3的活化，制造细胞干扰素，及诱导抗微生物胜肽的产生。于一个实施例中，本发明化合物乃具有刺激先天免疫反应的能力的二核苷酸及三核苷酸化合物。于若干实施例中，本发明的短寡核苷酸化合物含有至少一个化学改性。

据信本发明化合物具有抗微生物活性，因而可用作为抗微生物剂。于一个实施例中，该等化合物具有对抗多种病毒性基因型及抗药性种系的广效性抗病毒活性。

于某些情况下，本发明化合物具有对抗RNA病毒及/或DNA病毒的抑制活性。此等RNA病毒及/或DNA病毒例如可为肝炎病毒(例如HCV及HBV等)、人类乳突瘤病毒(HPV)、仙台(Sendai)病毒、牛痘病毒、流行性感冒病毒及其它黄病毒属(flaviviruses)。

本发明化合物或其医药上可接受的盐类或医药上可接受的配方是可用于病毒性感染及由肝炎病毒所引发的其它病况，诸如肝发炎、肝硬化、急性肝炎、猛爆性肝炎、慢性肝炎、及其它肝脏疾病的预防与治疗。本发明化合物及配方也可预防性地用来防止肝炎感染个体的疾病的病程。

一个实施例提供本发明化合物具有免疫刺激特性。一个实施例提供该化合物可用作为抗癌剂。

于另一个实施例中，咸信该等化合物与其它抗病毒药用于组合治疗具有协同性。于另一个实施例中，本发明化合物具有广效性抗细菌及抗寄生虫活性。

于一个方面，本发明是有关于一种式(I)化合物：

式(I)

或其医药上可接受的盐、消旋物、对映异构物、非对映异构物、几何异构物、或互变异构物，

其中