[发明专利]注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

单磷酸阿糖腺苷(Vidarabine Monophosphate，Ara-AMP)是阿糖腺苷的单磷酸化合物，是通过人工合成的嘌呤核苷化合物。单磷酸阿糖腺苷能够抑制病毒DNA的合成，具体而言，单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)、阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)，其抗病毒活性主要由阿糖阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，阿糖腺苷(Ara-ATP)三磷酸与脱氧腺苷三磷酸(dATP)竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性和病毒DNA的合成。同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性，而抑制病毒DNA的合成，它还能够抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使阿糖腺苷渗入病毒的DNA中，并连接在DNA链3’-OH位置的末端，从而抑制了病毒DNA的继续合成。所以单磷酸阿糖腺苷既是病毒DNA聚合酶活性的抑制剂，又是病毒DNA合成的终止剂，能够双重抑制病毒的复制，有效达到抗病毒的作用。

目前，临床使用的单磷酸阿糖腺苷剂型大都为注射剂型，其中，由于水针剂具有其效快，易于制备的特点，因此被广泛采用，如中国专利CN200410021225.1，即公开了一种单磷酸阿糖腺苷剂及其制备方法，然而相比于水针剂，冻干粉针剂不仅具有良好的疗效，而且在运输，储藏等方面更具有优势，而且现有技术虽有一些对于单磷酸阿糖腺苷冻干工艺和配方的研究，但现有技术中的冻干粉针剂的配方和制备方法普遍存在生产周期长，产量低、操作工艺复杂、技术含量要求高等问题。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于，克服现有技术中存在的不足，提供一种产品质量稳定可控并且操作工艺简单的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法。

本发明的第一个方面是提供一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂，其由单磷酸阿糖腺苷药物溶液冻干而成，该单磷酸阿糖腺苷药物溶液的pH为7.0-7.5，并且每2000mL该单磷酸阿糖腺苷药物溶液含有：

优选地，每2000mL该单磷酸阿糖腺苷药物溶液含有：

其中，所述pH调节剂为药学上可接受的pH调节剂即可，本发明不对此进行限定，例如，可以为氢氧化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。

本发明的第二个方面是提供一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

①按照本发明第一个方面中的配方称量好所需组分，在C级洁净度条件下溶解并搅拌均匀；

其中，其中，C级洁净度条件标准参考《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中的洁净度级别标准，其中对悬浮粒子和微生物的要求主要有：

悬浮粒子最大允许数/立方米：静态352000/2900，动态352000/29000

微生物最大允许数：浮游菌100cfu/立方米，沉降菌50cfu/4h，接触(Φ55mm)25cfu/碟。

②调pH值范围为7.0-7.5，定容；

③除菌过滤2-3次，收集滤液；

④灌装，冻干。

优选地，所述冻干过程为：将灌装合格品置于冷冻干箱内，-34℃预冻2小时，将箱内抽真空至15Pa，以2℃/小时升温进行升华至产品温度达到2℃以上，再设定隔板温度为35℃，进行解吸干燥，待产品温度达30℃，平衡3小时，结束冻干。

优选地，所述除菌过滤为先后经过一次0.45μm过滤和两次0.22μm除菌过滤。

本发明的有效效果是：

1、本发明配方中的甘露醇是一种支架剂，为冻干组分提供支撑结构，提高药品的稳定性。

2、本发明配方中加入叔丁醇，有增溶作用；加快药物的升华速度，缩短冻干时间。

3、本发明配方中的右旋糖酐，作为支架剂，使产品成型性好，外观细腻。

4、本发明配方中的氯化钠作为等渗调节剂，增强药物稳定性。

5、本发明配方中的精氨酸，起膨松骨架作用和助溶作用，使冻干后易于溶解形成澄明的溶液。

在本发明的配方中，加入了适量的辅料甘露醇、叔丁醇、右旋糖酐、氯化钠、精氨酸、乙二胺四乙酸二钠等，能够提高采用本发明冻干产品的外观形状和疏松度，并且使产品表面更加平整，溶解时间大大缩短。同时药物性质也更加稳定，便于药物的保藏和运输。而且制备工艺简单、技术要求不高、生产周期相对较短，所制得的产品质量稳定、可控，有利于长期贮存。