[发明专利]靶向成纤维激活蛋白α的结合单元及其应用

说明书

本发明涉及特异性结合FAPα的结合单元，编码此类结合单元的多核苷酸，包含此类多核苷酸的载体和宿主细胞。本发明还涉及用于生成该抗原结合单元的方法和使用本发明的FAPα特异性结合单元治疗疾病的方法。本发明的特异性结合FAPα的结合单元能够有效结合表达FAPα的肿瘤细胞，而包含所述结合单元的免疫效应细胞对表达FAP的肿瘤细胞表现出显著的杀伤能力。

技术领域

本发明涉及生物医药领域；具体地说，本发明涉及特异性结合FAPα的结合单元，编码此类结合单元的多核苷酸，包含此类多核苷酸的载体和宿主细胞。本发明还涉及用于生成该抗原结合单元的方法和在疾病的治疗中使用它的方法。

背景技术

成纤维细胞激活蛋白α(Fibroblast activation proteinα,FAPα)是特异性表达于肿瘤相关成纤维细胞(CAF)表面的一种抗原分子(NCBI Reference Sequence:NP_001278736.1)，属于丝氨酸蛋白酶家族，具有胶原酶和二肽基肽酶活性，在肿瘤宿主界面基质的降解和重建中发挥着重要的作用，参与肿瘤的生长、浸润和转移，FAPα选择性表达于90％以上的恶性上皮肿瘤(如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤、肾癌、膀胱癌等)的基质，胚胎组织、愈合创面及生理性重建的器官中，而在正常成体组织中一般不表达。这些特点使FAPα成为多种肿瘤的成像、诊断以及治疗的抗原靶标。

人FAPα最初是使用单克隆抗体(mAb)F19(记载于WO93/05804，ATCC编号HB8269)在培养的成纤维细胞中鉴定的。基于F19抗体的人源化开发了西罗珠单抗(Sibrotuzumab)/BIBH1，一项利用西罗珠单抗进行的I期研究证明了¹³¹I标记的抗体的特异性肿瘤积累(Scott et al.,Clin Cancer Res 9,1639-1647(2003))。然而，未偶联的西罗珠单抗在具有转移性结肠直肠癌的患者中的一项早期II期试验因抗体缺少抑制肿瘤发展的功效而停止(Hofheinz et al.,Inkologie 26,44-48(2003))。

因此，本领域仍然需要增强的治疗方法，包括靶向FAPα、具有改良功效的抗体来治疗癌症。

发明内容

本发明目的在于发现特异性结合FAPα的结合单元，包括但不限于抗体以及开发靶向FAPα的免疫效应细胞。

在第一方面，本发明提供一种抗原结合单元，所述抗原结合单元包含轻链CDR区和重链CDR区，所述的重链CDR包含HCDR1，HCDR2，和HCDR3；所述的轻链CDR区包含LCDR1，LCDR2，和LCDR3；

其中，所述的HCDR1，HCDR2和HCDR3的序列独立选自下组：SEQ ID NO:1-3、7和8，所述的LCDR1，LCDR2和LCDR3的序列独立选自下组：SEQ ID NO:4-6、9和10。

在具体的实施方式中，所述的HCDR1具有SEQ ID NO:1或7所示的序列，所述的HCDR2具有SEQ ID NO:2或8所示的序列，所述的HCDR3具有SEQ ID NO:3所示的序列。

在具体的实施方式中，所述的HCDR1，HCDR2和HCDR3的序列选自以下任一组：

A.SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3；

B.SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:3。

在具体的实施方式中，所述的LCDR1具有SEQ ID NO:4或9所示的序列，所述的LCDR2具有SEQ ID NO:5或10所示的序列，所述的LCDR3具有SEQ ID NO:6所示的序列。

在具体的实施方式中，所述的LCDR1，LCDR2和LCDR3的序列选自以下任一组：