[发明专利]BET抑制剂联合NF-κB抑制剂治疗结直肠癌及药物组合物

说明书

已证实表观遗传调控蛋白BET通过与乙酰化组蛋白结合调节关键癌基因转录，靶向抑制BET具有抗肿瘤意义。但是BET抑制剂(BET inbihitor，BETi)对于部分结直肠癌细胞系具有耐药性，阻碍了BETi的临床转化应用。本发明公开了BETi和NF‑κB抑制剂联合用于制备治疗结直肠癌药物的应用。NF‑κB抑制剂可通过药物协同效应增强BETi对结直肠癌的治疗作用。其分子机制为：药物联合作用后，促进c‑myc基因的下调，从而增加GADD45基因的转录，介导细胞凋亡增加以及细胞周期阻滞。两种抑制剂联合给药具有明显药物协同抗肿瘤作用，可作为一种新型结直肠癌的治疗方法。

技术领域

本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及一种治疗结直肠癌的联合用药及其药物组合物。

背景技术

目前人们已知结直肠肿瘤的发生发展除了来自于多个基因位点的突变，还与表观遗传的异常调控密切相关，异常的DNA甲基化与组蛋白修饰作为一种可逆的生物学过程，可以成为小分子抑制剂的靶点。目前已出现多种靶向异常表观遗传调控的小分子抑制剂，其中的修饰酶(Writer)、识别酶(Reader)和去修饰酶(Eraser)等多个关键蛋白均可作为小分子抑制剂的靶点，通过逆转异常表观遗传学改变，调控肿瘤细胞增殖与分化，展现出肿瘤临床治疗意义。目前已出现多种异常表观遗传调控的小分子靶向抑制剂，展现出优异的抗肿瘤疗效、良好的靶向性与低副作用。

研究发现，BET(Bromo and extra-C terminal domain)蛋白是一类重要的表观遗传调控蛋白，与乙酰化组蛋白结合，调节关键癌基因的转录表达，与肿瘤发生发展密切相关。近年来，靶向BET蛋白的特异性抑制剂已经成为抗癌药物研究热点。BET抑制剂(BETinbibitor，BETi)已证实在多种血液肿瘤中有较好的疗效，是目前表观遗传抑制剂研究中最具临床应用前景的药物之一。目前结直肠癌中相关研究发现，BET抑制剂JQ1可通过抑制c-myc基因杀伤结直肠癌细胞。

但在实体肿瘤中BETi药物反应性并不一致，实体肿瘤对BETi的耐药现象比较普遍，阻碍了该药的临床转化应用。针对个体肿瘤耐药内在机制，寻找通过协同效应增强BETi疗效的药物联用方案，成为后续研究关键。

硼替佐米(Bortezomib，BOR)是一种20S蛋白酶体抑制剂，是美国食品和药品管理局(FDA)批准的多发性骨髓瘤及套细胞淋巴瘤的一线治疗药物，主要通过阻止IκB出核及降解从而抑制NF-κB通路发挥抗肿瘤作用。

发明内容

因此，本发明针对现有技术中结直肠癌对BETi存在耐药现象，阻碍了BETi的临床转化应用的技术问题，提供一种新的联合用药方案。申请人通过研究发现，NF-κB抑制剂与BETi联用，能在所有结直肠癌细胞系中通过药物协同效应明显增强BETi的抗肿瘤作用，并在体外以及体内动物实验中进行了验证，因此提出BETi联合NF-κB抑制剂可作为结直肠癌的新型治疗方法。本发明通过联合NF-κB抑制剂阻断NF-κB通路，可通过抑制c-myc并上调下游的GADD45基因产生药物协同作用，从而增强BETi对结直肠癌的治疗效果。

本发明的目的之一在于提供BET抑制剂和NF-κB抑制剂联合用于制备治疗结直肠癌的药物中的应用。

具体地是，所述BET抑制剂选自：JQ1、OTX015和I-BET151中的一种或几种。所述NF-κB抑制剂选自：硼替佐米和BMS34541。

更具体地是，该应用为JQ1和硼替佐米联合用于制备治疗结直肠癌的药物中的应用。

本发明的目的之二在于提供一种治疗结直肠癌的药物组合物，该药物组合物包括BET抑制剂和NF-κB抑制剂。

具体地是，所述BET抑制剂选自：JQ1、OTX015和I-BET151中的一种或几种。所述NF-κB抑制剂选自：硼替佐米和BMS34541。

更具体地是，该药物组合物包括JQ1和硼替佐米。